Na constante busca de novas immunotherapies que pode rival ou superar a eficácia da imunológico ponto de verificação de inibidores (ICIs), drogas de segmentação IDO1—uma enzima-chave no metabolismo do triptofano—tem sido um grande foco nos últimos anos.
o Epacadostato candidato a líder parecia oferecer um potencial significativo em combinação com a ICI pembrolizumab (Keytruda) alvo da PD-1, e a Incyte Corporation avançou rapidamente o regime para ensaios clínicos de fase III.Outras empresas farmacêuticas também estavam mergulhando no campo. Outra história de sucesso de imunoterapia apareceu iminente até o fracasso do teste ECHO-301 testando a combinação de epacadostat e pembrolizumab2 enviou ondas de choque através do campo.
após estes resultados negativos, Incyte tomou uma marreta para o seu programa inibidor do OID, interrompendo o recrutamento através de uma faixa de ensaios principais em curso.3 a ansiedade se espalhou. Bristol-Myers Squibb realizou uma revisão completa de seu programa inibidor do IDO,4-6 e foi o último prego no caixão para uma tentativa de colaboração do IDO entre a Genentech e a NewLink Genetics, uma aliança que tinha sofrido reveses próprios nos últimos anos.7, 8
o ensaio ECHO-301 pode servir de advertência contra a precipitação para testes clínicos inadequadamente planeados de um agente com dados pré-clínicos limitados e subóptimos. Alguns investigadores argumentaram que estas ressalvas devem ser consideradas “quando se ponderam as implicações deste ensaio contra o potencial global” de agentes que inibem o IDO e o TDO, outra enzima triptofano-catabolizante. O ritmo rápido do desenvolvimento clínico pode ter vindo à custa de uma compreensão completa desta via altamente complexa e do seu papel matizado no desenvolvimento do cancro.9
estas dificuldades, no entanto, não dissuadiram os novos participantes no campo. Várias empresas estão desenvolvendo inibidores IDO1 com um novo mecanismo de ação.10-12
inibidores duplos do IDO1 e do TDO também estão a ser desenvolvidos para abordar a redundância funcional entre estas enzimas, um mecanismo potencial de resistência à inibição do IDO1. Outros estudos estão explorando formas alternativas de direcionar a via mais ampla do metabolismo triptofano que o IDO1 regula.9
figura. O Papel de IDO1 no Tumor Microenvironment17 (Clique para Ampliar)
Aproveitando um Aminoácido Essencial
Triptofano é o mais raro dos aminoácidos essenciais—aqueles que devem ser adquiridos através da dieta—e, como tal, o seu metabolismo é bem regulado.Várias vias bioquímicas estão envolvidas na degradação do triptofano, mas predomina a via da kynurenina (KYN), convertendo o triptofano em metabolitos biologicamente activos, incluindo o KYN homónimo.13-17
a etapa limitante da taxa nesta via envolve várias metaloenzimas contendo heme: IDO1, ou indoleamina 2,3-dioxigenase 1; o ido2 estreitamente relacionado; e TDO, ou triptofano 2,3-dioxigenase. Todas as 3 enzimas catalisam a mesma reacção, mas em diferentes tipos de tecido. O TDO é mais altamente expresso no fígado e é o principal mediador do metabolismo hepático do triptofano. O IDO1 tem uma gama mais ampla de expressões do que o TDO e o IDO2 e reconhece outros substratos contendo indole além do triptofano. IDO2 também é muito menos bem estudado do que as outras enzimas.13-18
a expressão do ODO e do TDO é regulada por uma gama de sinais nutricionais e inflamatórios. O TDO pode ser ativado por triptofano, colesterol, prostaglandina E2, e outros, enquanto os reguladores da atividade do OID incluem interferão gama, interleucina 6, e fator de necrose tumoral alfa.13-17
a depleção de triptofano mediada pelo IDO tem 3 efeitos principais a jusante. Em primeiro lugar, activa o controlo geral não gerível 2 (GCN2), uma serina/trionina cinase que detecta deficiência de aminoácidos e fosforilatos o factor de iniciação da tradução eucariótica 2 alfa, conduzindo a uma produção de proteínas reduzida e induzindo a apoptose das células efectoras T (Teff).13-17
em segundo lugar, o metabolismo do triptofano mediado pelo IDO inibe um regulador mestre do metabolismo, o mTOR, que se alimenta numa rede de sensores de aminoácidos, indicando à célula que a oferta disponível de triptofano é baixa. Em terceiro e último lugar, ativa o receptor de hidrocarbonetos aril( AhR), um fator de transcrição que controla a função de uma pletora de células imunitárias. Adicionando à complexidade, o próprio AhR pode ativar o IDO1, tanto direta quanto indiretamente, estabelecendo um loop de feedback regulatório positivo13-17 (Figura 17).
IDO a Função Imunossupressora
Aumento do metabolismo do triptofano em avançado câncer foi observado pela primeira vez em 1950,19 mas este manteve-se relativamente obscuro observação até IDO, estava associada à imunossupressão, sugerindo que as células cancerígenas foram seqüestro esta atividade imunossupressora para escapar imune de detecção.Já foi observada sobreexpressão 13,18
IDO1 em muitos tipos de tumor.20,21 descobriu-se que está sob o controle de BIN1, uma proteína supressora de tumor que é comumente atenuada no câncer, revelando um dos mecanismos de aumento da expressão IDO1 em tumores.13,17
além disso, o IDO1 é expresso não só pelas células cancerígenas, mas também pelas células estromais, endoteliais e imunes do microambiente tumoral. O IDO2 e o TDO também demonstraram ser sobreexpressos em alguns cancros, e o IDO1 e o TDO podem ser co-expressos em uma proporção substancial de tumores.9,13,22
IDO1 expressão tem efeitos variados em diferentes células do sistema imunológico, incluindo bloqueio a ativação de Teff células, estimulando a ativação das células T reguladoras, e a inibição natural killer função celular, além de promover a diferenciação de tolerogenic células dendríticas e a ativação e expansão de mielóide derivada de picos de células. Colectivamente, isto promove um ambiente local altamente imunossupressor.15,16,18
posição numa tabela. Inibidores do OID em desenvolvimento clínico(Clique para ampliar)
rampas de desenvolvimento até
Indoximod tornou-se o primeiro inibidor do OID a ser submetido a testes clínicos.Num estudo de fase II em 135 doentes com cancro pancreático metastático, indoximod foi combinado com gemcitabina e nab-paclitaxel (Abraxane). Entre 104 pacientes avaliáveis para a eficácia, a taxa de resposta (ORR) foi de 46,2%, com uma resposta completa (RC) taxa de 1,0% e uma resposta parcial (RP) taxa de 45,2%. A combinação foi bem tolerada. A mediana da sobrevida global foi de 10.9 meses, mas o estudo não cumpriu o seu objectivo pré-especificado de uma redução de 30% na taxa de risco.24
separar Um ensaio de fase II de indoximod em combinação com taxane quimioterapia (docetaxel ou paclitaxel) também não conseguiu cumprir sua principal ponto de melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência livre de progressão (PFS) em pacientes com câncer de mama metastático.8
foram desenvolvidos vários inibidores catalíticos directos de boa fé do IDO1. O candidato principal, epacadostat, compete com o triptofano pela ligação ao local catalítico IDO1. Em conjunto com a Genentech, a NewLink Genetics desenvolveu navoximod, um inibidor triptofano não-competitivo que também é um fraco inibidor da TDO.16,23
Bristol-Myers Squibb e Pfizer também jogaram seus chapéus no ringue com o desenvolvimento de linrodostat (BMS-986205) e PF-06840003, respectivamente.25. 26
os ensaios clínicos da monoterapia com epacadostato foram decepcionantes, sem respostas objectivas.27-29 estudos que sugerem que a sobreexpressão IDO1 pode servir como um mecanismo de resistência aos ICIs, visando a PD-1 e sua PD-L1 ligante e demonstrando sinergia entre os 2 tipos de terapia, serviram como a razão para prosseguir os ensaios clínicos desta associação, que inicialmente mostrou grande promessa.16
Acto Duplo Promissor?
Entusiasmo para combinar IDO inibidores com ICIs começou a construir após os resultados de um estudo de indoximod mais do investigador escolha de nivolumab (Opdivo), pembrolizumab, ou ipilimumab (Yervoy) em pacientes com melanoma avançado produzido um ORR de 55,7% e uma taxa de CR, de 18,6%.30
no estudo ECHO-202, o epacadostato combinado com pembrolizumab demonstrou eficácia em vários tipos de tumor em doentes com cancro avançado. Entre 62 doentes, a ORR foi de 40, 3%, incluindo 8 CRs e 17 PRs. Os doentes com melanoma tiveram uma ORR de 55%, e foram também observadas respostas em doentes com cancro do pulmão de células não pequenas (CPNPC), carcinoma de células renais, adenocarcinoma do endométrio, carcinoma urotelial e carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço (HNSCC).1
a associação de navoximod e atezolizumab (Tecentriq) provocou PRs Em 9% dos doentes e doença estável em mais 17% num ensaio clínico de fase I.Num ensaio de fase I / II com linrodostat em associação com nivolumab, entre 27 doentes com cancro da bexiga avançado sem tratamento prévio com imunoterapia, a ORR foi de 37%, incluindo 3 CRs e 7 PRs.32
com base nestes dados promissores, numerosas combinações inibidores ICI—Ido avançaram para ensaios clínicos de fase III. O futuro parecia rosado até que Incyte relatou os resultados do ensaio ECHO-301, que avaliou a combinação de epacadostato e pembrolizumab.
um total de 706 doentes com melanoma avançado foram distribuídos aleatoriamente para receber a associação ou pembrolizumab mais placebo. Mais de um seguimento mediano de 12.4 meses, em todos os subgrupos pré-especificados e pós-hoc examinados, não houve diferença significativa na PFS entre os 2 grupos (PFS mediana, 4, 7 meses vs 4, 9 meses, respectivamente). Um comité independente de monitorização dos dados recomendou a interrupção do estudo, não estando previstas quaisquer análises adicionais de eficácia neste momento.2
o fracasso atordoou a comunidade de pesquisa e vomitou um grande bloqueio para o desenvolvimento de inibidores do IDO. Levou o Incyte a interromper o recrutamento em ensaios principais em curso do epacadostat, emparelhado com pembrolizumab, nivolumab ou durvalumab (Imfinzi).Bristol-Myers Squibb seguiu o exemplo e suspendeu os ensaios de linrodostat em NSCLC e HNSCC.4
a NewLink Genetics interrompeu a porção de aleatorização do Indigo301, um estudo de fase I/II envolvendo combinações de indoximod com nivolumab ou pembrolizumab no melanoma avançado.A empresa também mudou o foco para o indoximod longe do melanoma para 3 outras indicações: tumores cerebrais pediátricos recorrentes, glioma Pontina intrínseco difuso e leucemia mielóide aguda (LMA).5-7
a falha do ECHO-301 foi também a última gota para a colaboração entre a NewLink Genetics e a Genentech, que foi terminada em maio de 2018.7
movendo-se para a frente
apesar do efeito dominó desencadeado pelo ECHO-301 e outras falhas dos ensaios clínicos, o entusiasmo por inibidores do OID não foi completamente extinto. Pelo menos 8 agentes estão a ser estudados em ensaios clínicos em curso, incluindo estudos selectivos em epacadostato e indoximod que ainda estão a recrutar (tabela).
novos dados de estudos iniciais de indoximod em tumores cerebrais e LMA têm sido promissores. Entre 29 doentes pediátricos com tumores cerebrais avançados incluídos num ensaio clínico de fase I em curso com indoximod combinado com quimioterapia e radioterapia, a mediana da PFS foi de 6, 2 meses, e 9 doentes continuaram o tratamento na altura da apresentação dos dados.34
num ensaio de fase I em curso, entre 25 doentes com LMA diagnosticada de novo tratados com indoximod e quimioterapia de indução que receberam pelo menos 1 dose de indoximod, 84% atingiram remissão, e a taxa de Estado residual mínimo negativo da doença foi promissora a 83%.35
NewLink Genetics is developing a prodrug of indoximod, NLG802, and early clinical trial results were presented in May at the Immuno-Oncology World Congress in Barcelona, Spain. O NLG802 exibiu um perfil de segurança tolerável sem toxicidades limitadoras da dose em resultados de um estudo de fase I em 26 doentes com tumores sólidos refractários recorrentes à quimioterapia ou agentes visados.36
entretanto, a Bristol-Myers Squibb está a perseguir o linrodostat através de uma gama de tipos de tumor em múltiplos ensaios clínicos. Estes incluem um ensaio de fase III que procura recrutar 1200 doentes com cancro da bexiga não invasivo aos músculos. O estudo está a testar o neoadjuvante gemcitabina, cisplatina e nivolumab com ou sem linrodostato, seguido de nivolumab com ou sem linrodostato versus quimioterapia após cistectomia radical (NCT03661320).
Linrodostat está a ser avaliado em associação com nivolumab e nivolumab mais ipilimumab num número estimado de 907 doentes com cancros avançados, incluindo melanoma e CPNPC (NCT02658890).
os novos participantes também estão entrando no campo. Kyowa Hakko Kirin, uma empresa japonesa, e Eli Lilly estão desenvolvendo inibidores do IDO com um novo mecanismo de ação. Uma vez que muitos inibidores do OID convencionais têm similaridade estrutural com o triptofano, eles podem ativar o AhR a jusante do OID. Isto pode desencadear a ativação de retroalimentação positiva do OID, potencialmente confundindo os efeitos da inibição do OID.Os novos inibidores do OID visam a forma apo do OID1, que carece de heme, e supostamente evitam agonismo AhR inadvertido.10-12
adicionalmente, várias empresas farmacêuticas estão a explorar inibidores duais mais potentes do IDO/TDO, sendo o HTI-1090 o primeiro a entrar em ensaios clínicos.
finalmente, se a AhR é o efeito a jusante mais importante no que diz respeito ao papel do OID na imunossupressão do cancro, como alguns investigadores suspeitam, então a inibição desta proteína pode também ter uma eficácia anticancerosa significativa.Um agente inibidor da AhR, o BAY2416964, entrou recentemente nos testes clínicos em primeira pessoa em doentes com tumores sólidos avançados (NCT04069026).
o primeiro mediador a jusante deste papel imunossupressor a ser identificado foi a activação da GCN2, mas a importância das vias AhR e mTOR também veio a lume mais recentemente. O júri ainda está fora sobre qual o caminho é mais importante a este respeito, e pode ser que as vias efetoras têm diferentes graus de importância em diferentes tipos de tumor.9, 16, 17, 18, 23
estes esforços sugerem que a história do Caminho do IDO está longe de terminar.Mitchell TC, Hamid o, Smith DC, et al. Epacadostato mais pembrolizumab em doentes com tumores sólidos avançados: resultados da fase I de um ensaio multicêntrico, aberto, de fase I/II (ECHO-202/KEYNOTE-037). J Clin Oncol. 2018;36(32):3223-3230. doi: 10.1200 / jco.2018.78.9602.