us Pharm. 2018: 43 (2) (Specialty&Oncology suppl): 2-5.Resumo: a náusea e vómito induzidos pela quimioterapia (CINV) é um dos efeitos secundários mais frequentes do tratamento com quimioterapia. CINV mal gerido está associado a uma carga econômica elevada e diminuição da qualidade de vida. Embora o mecanismo subjacente ao CINV seja complexo e ainda esteja por elucidar, tem havido inúmeros neurotransmissores implicados na mediação do CINV. Foram desenvolvidas várias diretrizes para auxiliar os profissionais na prevenção e tratamento do CINV. As recomendações de tratamento são adaptadas à emetogenicidade do(s) agente (s) quimioterapêutico (s), sendo a prevenção do CINV crítica para o sucesso da gestão do CINV. As classes terapêuticas de fármacos utilizadas na prevenção e/ou tratamento da CINV incluem antagonistas 5-HT3, antagonistas NK-1, corticosteróides e antagonistas da dopamina. A olanzapina antipsicótica atípica demonstrou eficácia no tratamento da CINV, antagonizando os receptores múltiplos da CINV. Canabinóides orais como o dronabinol foram utilizados em doentes que não respondem ao tratamento convencional com CINV. São necessários mais estudos para determinar os efeitos e o papel da cannabis no CINV.Estima-se que 80% dos doentes com cancro tenham náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia (CINV).O termo CINV inclui emese e náuseas, o que pode envolver uma perda de apetite e resultar na diminuição da ingestão oral de fluidos e calorias.1 prevenção é o principal objetivo na gestão do CINV. Náuseas e vômitos mal gerenciados diminuem a qualidade de vida do paciente e podem levar a interrupções no tratamento do câncer. As complicações graves do CINV incluem desidratação, desnutrição, desequilíbrios electrolíticos, lágrimas esofágicas, fracturas, deiscência de feridas e deterioração do estado físico e mental.1 à medida que os custos médicos e a incidência do cancro continuam a aumentar, o tratamento do CINV torna-se mais importante para reduzir a carga económica para os doentes e para o sistema de saúde. Existem várias diretrizes publicadas para ajudar os profissionais a gerirem adequadamente CINV. A gravidade, o tipo e a duração do CINV diferem com base no doente (Tabela 1) e nos factores de risco específicos do fármaco (Tabela 2).O quadro 2 apresenta exemplos seleccionados de emetogenicidade de fármacos, doses do fármaco e regimes terapêuticos.
dois mecanismos primários foram sugeridos na fisiopatologia da resposta emética. Uma é através de uma via central que inclui a zona de activação do quimioreceptor, uma área localizada fora da barreira hemato-encefálica na medula oblongata. O outro é através de uma via periférica envolvendo os nervos aferentes vagais no trato gastrointestinal. Vários receptores neurotransmissores, incluindo dopamina, 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3, serotonina), neuroquinina-1 (NK-1) e colecistocinina, são activados pela quimioterapia, causando uma resposta emética.Pensa-se que as múltiplas vias são responsáveis pelos diferentes tipos de CINV: a emese aguda é mediada pela estimulação da via periférica, enquanto que a emese tardia provém da estimulação da via central.3,4
cinco tipos diferentes de CINV foram definidos e incluem CINV aguda, retardada, descoberta, antecipação e refratária.A CINV aguda 1, 3-5 ocorre nas primeiras 24 horas após o tratamento,com um pico de cerca de 5 a 6, 3 horas, 4 cinv retardada manifesta-se entre 1 e 5 dias após a administração da quimioterapia e resulta frequentemente da utilização de cisplatina, carboplatina e ciclofosfamida. Ruptura CINV ocorre quando os doentes sentem náuseas ou vómitos apesar da utilização de antieméticos preventivos recomendados. Cinv anticipatório ocorre antes do tratamento e desenvolve-se como resposta condicionada quando um doente já teve CINV de um tratamento anterior. O condicionamento pode incluir qualquer estímulo neutro (i.e., cheiros, cores) associado com o tratamento e ocorre em até 45% dos pacientes, com náuseas mais comuns do que vômitos.Após a quimioterapia ocorre CINV refractária 1, 4, 5, apesar da utilização adequada de tratamentos antieméticos profiláticos e de salvamento.3-5
GUIDELINES FOR TREATMENT
Numerous organizations have published guidelines for the management of CINV. Comumente aceito e amplamente utilizado entre os médicos são as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), da American Society of Clinical Oncology (ASCO) e da Associação multinacional de cuidados de suporte ao câncer (MASCC). Estas recomendações concordam que a chave para a prevenção de CINV aguda e retardada é a terapia de profilaxia. Ver Tabela 3 para uma lista de medicamentos e suas indicações.
a terapêutica farmacológica
a serotonina é o principal neurotransmissor implicado na CINV aguda. Os antagonistas dos receptores 5-HT3 bloqueiam os receptores da serotonina na zona de activação do quimioreceptor e no tracto gastrointestinal. Existem quatro medicamentos classificados como antagonistas 5-HT3 no mercado (dolasetron, granisetron, ondansetron e palonossetron). Como classe, os antagonistas 5-HT3 estão disponíveis comercialmente em várias formulações, incluindo oral (comprimidos, comprimidos desintegrantes, solução e película dissolvente), IV (soluções pré-misturadas, Frascos e Solução de libertação prolongada) e um sistema transdérmico. Esta multiplicidade de formulários de dosagem oferece muitas opções para melhorar a entrega e a adesão. Os efeitos secundários frequentes dos antagonistas da 5-HT3 incluem fadiga, mal-estar e distúrbios gastrointestinais (por exemplo, obstipação, diarreia, dor abdominal).O prolongamento do intervalo QT é um efeito adverso grave com antagonistas da 5-HT3.6,7 por esta razão, o dolasetron IV já não está disponível comercialmente e a dose máxima IV de ondansetron é limitada a 16 mg. Recomenda-se precaução em doentes com risco elevado de anomalias cardíacas. A monitorização pode incluir electrólitos séricos e ECGs.Os clínicos devem estar cientes das interacções medicamentosas significativas e da possível síndrome da serotonina que podem surgir quando os antagonistas dos receptores 5-HT3 são co-administrados com outros agentes da serotonina, incluindo inibidores selectivos da recaptação da serotonina, inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina e antidepressivos tricíclicos.A síndrome da serotonina 8, 9 é uma condição potencialmente ameaçadora da vida que pode desenvolver-se quando os doentes apresentam níveis elevados de serotonina, causando disfunção autonómica, excitação neuromuscular e alteração do estado mental.O Palonossetrom é frequentemente recomendado pelas directrizes devido à maior afinidade de ligação do fármaco aos receptores 5-HT3 e maior semi-vida em comparação com outros desta classe.Palonossetrom é também o único antagonista 5-HT3 disponível numa combinação com um antagonista NK-1, o netupitant.
antagonistas NK-1
a substância P é outro neurotransmissor envolvido na mediação do CINV. Os antagonistas dos receptores NK – 1 bloqueiam a substância P da ligação aos seus receptores neuroquinicos e desempenham um papel fundamental na prevenção da CINV retardada.Existem três fármacos nesta classe (aprepitant, fosaprepitant e rolapitant). O Aprepitant é um antagonista oral dos receptores NK-1 que atravessa a barreira hemato-encefálica e é administrado uma vez por dia durante 3 a 4 dias. O Fosaprepitant, um pró-fármaco do aprepitant, é administrado como uma dose única por via intravenosa. O Aprepitant inibe o CYP3A4 e induz as vias metabólicas do CYP2C9. Isto pode levar a muitas interacções medicamentosas significativas (por exemplo, contraceptivos orais, varfarina e dexametasona).Rolapitant é o único medicamento nesta classe que não é um inibidor do CYP3A4, o que pode ser vantajoso para evitar algumas interacções fármaco-fármaco. Ao contrário de outros antagonistas NK-1, o rolapitant não necessita de uma redução da dose quando associado com dexametasona ou outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A4.Os efeitos adversos comuns incluem diarreia, fadiga e neutropenia.6
outros agentes
olanzapina: a olanzapina é uma medicação antipsicótica aprovada pela FDA que bloqueia os receptores da dopamina, serotonina e histamina.Existe um corpo crescente de literatura que apoia o uso da olanzapina para a prevenção e tratamento do CINV; a olanzapina também é discutida de acordo com as normas orientadoras das práticas clínicas.11 – 13 a olanzapina pode ser utilizada em combinação com palonossetrom e dexametasona para a prevenção da CINV em quimioterapias moderada e alta emetogénica.12. 13 a olanzapina demonstrou uma redução significativa na toxicidade aguda (P <.0001) e atrasado (P <.004) náuseas na dose de 5 mg duas vezes por dia.Estes resultados aumentam o número crescente de estudos que apoiam o papel da olanzapina no CINV. A olanzapina pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT quando utilizada em combinação com outros agentes que prolongam o intervalo QT. Deve também ser utilizado com precaução com antieméticos metoclopramida ou fenotiazina devido ao risco aumentado de efeitos secundários extrapiramidais e sedação excessiva. Os médicos devem aconselhar os doentes sobre o risco de depressão do SNC, hipotensão ortostática e aumento do risco de quedas.12
dexametasona: a dexametasona é frequentemente utilizada na prevenção e tratamento da CINV. Funciona sinergisticamente para aumentar a eficácia de outros agentes CINV, embora o mecanismo exato ainda não seja elucidado.Uma vez que a dexametasona é um corticosteróide, os doentes devem ser aconselhados sobre os potenciais efeitos adversos dos esteróides, incluindo insónia, hiperglicemia, indigestão, agitação, aumento do apetite e aumento de peso.2
antagonistas da dopamina: os antagonistas da dopamina tais como a metoclopramida, a prometazina e a proclorperazina (fenotiazinas) ainda são frequentemente utilizados na prática para a descoberta da CINV. A metoclopramida é utilizada com menor frequência devido ao risco aumentado de efeitos secundários extrapiramidais irreversíveis, incluindo acatísia (sensação de agitação interior), distonia (contracções musculares involuntárias), discinésia tardia (perturbações do movimento) e parkinsonismo induzido pelo fármaco (tremor, bradicinésia, cogwheeling).Este risco é mais elevado em doentes com idade inferior a 30 anos e pode ser reduzido por pré-criação com difenidramina.A prometazina intravenosa é um conhecido irritante e tem um aviso de extravasamento do Instituto para práticas de medicação segura. A prometazina IV deve ser diluída antes da administração.16
canabinóides: os canabinóides sintéticos aprovados pela FDA (ou seja, dronabinol e nabilona) têm sido utilizados no tratamento do CINV desde a década de 1980, particularmente nos doentes que experimentam CINV refractário apesar dos antieméticos convencionais.11-13 devido aos recentes aumentos na acessibilidade da cannabis, a investigação está agora mais focada no uso medicinal da marijuana.1,17 pode haver um apoio crescente para o uso de cannabis para CINV. No entanto, a sua utilização é limitada pelo seu estatuto de Lista I e pelas composições complexas de componentes farmacologicamente activos. Devido à variabilidade da concentração de componentes ativos, os pesquisadores estão tendo dificuldade em criar protocolos e estabelecer grupos de controle adequados.1.17,18 cannabis está disponível para pacientes em 28 estados, com este número aumentando de forma constante.17 o futuro do consumo de cannabis em CINV é incerto, e são necessários mais estudos clínicos e evidências para justificar o seu consumo corrente.
as recomendações para a terapêutica antiemética multi-drogas
as recomendações de melhores práticas consistem num regime profiláctico utilizando múltiplos fármacos que visam os vários neurotransmissores envolvidos na CINV aguda e retardada. Uma abordagem tripla é frequentemente utilizada para quimioterapia moderada a elevada emetogénica e inclui um antagonista 5 – HT3, um antagonista NK-1 e a dexametasona. A olanzapina em combinação com outros antieméticos foi recentemente adicionada às orientações da ASCO e da NCN. O regime de prevenção para quimioterapia moderadamente emetizante consiste frequentemente em terapêutica dupla com dexametasona e um antagonista 5-HT3 e pode incluir a adição de um antagonista NK-1 Se o doente tiver factores de risco adicionais. A maioria dos antieméticos de agente único pode ser utilizada como terapêutica profiláctica para CINV com baixo risco emético.11-13 ver as directrizes NCCN, ASCO e MASCC para regimes seleccionados para quimioterapia IV de alto risco emético. No caso de náuseas e vómitos intensos, as directrizes concordam que um agente de uma classe terapêutica diferente pode ser adicionado ao actual regime profiláctico. A razão é que as terapias previamente selecionadas foram ineficazes na prevenção do CINV.11-13 as náuseas e vómitos Antecipadores podem ser prevenidos através da utilização de terapêutica comportamental, com a possível adição de uma benzodiazepina.11-13
terapêutica não farmacológica
existem muitas opções de tratamento não farmacológico para CINV. Enquanto a terapêutica farmacológica continua a ser o principal factor de profilaxia e tratamento do CINV, as terapêuticas nofarmacológicas fornecem suporte adjuvante. Os estudos clínicos demonstraram resultados positivos com a utilização de acupuntura e acupressão.Foi demonstrado que o gengibre é clinicamente eficaz para o CINV, embora não tenha sido bem estabelecido quanto ao tipo de CINV é melhor tratado com ele. Outras opções não-farmacológicas incluem alterações dietéticas (dieta branda, refeições pequenas), técnicas de relaxamento, hipnose, imagens guiadas e terapia comportamental.1
O papel do farmacêutico
os farmacêuticos desempenham um papel importante e activo na ajuda aos doentes a prevenir e tratar um dos efeitos secundários mais debilitantes dos tratamentos de quimioterapia. Um papel fundamental para os farmacêuticos no CINV é assegurar que as terapias dos doentes sejam consistentes com as recomendações orientadoras. Um estudo demonstrou a necessidade de adesão à orientação. Isto porque, significativamente mais pacientes com câncer recebendo antiemético terapia recomendada nas diretrizes experientes não CINV por 5 dias, em comparação com pacientes que receberam terapia inconsistente com as orientações (53.4% vs. de 43,8%, respectivamente; P <.001).Os doentes que experimentaram descoberta CINV devem mudar para uma classe terapêutica diferente para o tratamento da CINV.11-13 se os pacientes estão lutando com a carga de custo do CINV, pode ser útil considerar um agente alternativo menos caro dentro da mesma classe terapêutica ou considerar produtos combinados.Os farmacêuticos devem educar os doentes sobre o CINV e sobre as várias opções de tratamento não farmacológico e farmacológico disponíveis. Os pacientes devem ser aconselhados sobre o uso de cada medicação e as razões para a adesão estrita, a fim de evitar complicações graves.
conclusão
CINV é um efeito secundário comum para doentes a receber quimioterapia. Pode ser prevenido e tratado através de opções de terapia farmacológica e não farmacológica. As estratégias de tratamento Multimodal devem ser consideradas doentes a doentes, em conformidade com as orientações de tratamento publicadas. Os farmacêuticos podem desempenhar um papel fundamental na gestão destes efeitos secundários e ajudar os doentes a manter a sua qualidade de vida durante este período difícil.
1. Conselho Editorial de apoio e Cuidados Paliativos da PDQ. Náuseas e vómitos relacionados com o tratamento (PDQ)—versão profissional de saúde. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Atualizado Em 10 De Maio De 2017.www.cancer.gov / about-cancer/treatment/side-effects/nausea / nausea-hp-pdq. Accessed October 3, 2017.
2. Navari RM. Tratamento das náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia. Droga. 2013;73:249-262.
3. Navari RM, Aapro M. profilaxia antiemética para náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia. N Engl J Med. 2016;374:1356-1367.
4. Navari RM. Treatment of breakthrough and refractory Chemistry-induced náusea and vômitos, BioMed Research International. 2015; artigo ID n. o 595894: 1-6. www.hindawi.com/journals/bmri/2015/595894/. Accessed January 11, 2017.
5. Navari RM. Gestão farmacológica das náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia. Droga. 2009;69(5):515-533.
6. Farmacologia clínica. Tampa, FL: Elsevier. 2017. www.clinicalpharmacology.com. Accessed November 30, 2017.
7. Khan S. prevenção de náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia. Us Pharm. 2014;39(3):7-11.
8. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, et al. Síndrome serotoninérgica: prevenção, reconhecimento e tratamento. Cleve Clin J Med. 2016;83(11):810-817.
9. Raedler LA. Akynzeo (netupitant e palonossetron), um agente oral de dupla acção, aprovado pela FDA para a prevenção de náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia. Benefícios De Medicamentos De Saúde. 2015;8:45-48.
10. Aapro MS, Walko CM. Aprepitant: drug–drug interactions in perspective, Ann Oncol. 2010;21(12):2316–2323.
11. Associação multinacional de cuidados de Apoio ao cancro. MASCC / ESMO antiemetic guidelines 2016. Março de 2016. www.mascc.org/antiemetic-guidelines. Accessed September 26, 2017.
12. National Comprehensive Cancer Network. Antiemese: clinical practice guidelines in oncology. Version 2.2017. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf. Accessed September 26, 2017.
13. Hesketh, PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antieméticos: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2017;35(28):3240-3261.
14. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, et al. Olanzapina para a prevenção da náusea e vómito induzidos pela quimioterapia. N Engl J Med. 2016;375:134-142.
15. Comprimidos de metoclopramida. Folheto. Rockford, IL: Mylan Institutional Inc. Maio de 2016.
16. Instituto para práticas de medicamentos seguros. Atenção aguda alerta de segurança da medicação ISMP. Acção necessária para prevenir lesões tecidulares com prometazina. Atualizado Em 10 De Agosto De 2006. http://ismp.org/Newsletters/acutecare/articles/20060810.asp. Accessed November 14, 2017.
17. Conselho Editorial de Terapias Integrativas, alternativas e complementares. Cannabis e canabinóides—PDQ) – versão profissional de saúde. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualizado Em 7 De Abril De 2017. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq. Accessed October 3, 2017.
18. Badowski ME. Uma revisão dos canabinóides orais e marijuana medicinal para o tratamento de náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia: um foco de variabilidade farmacocinética e farmacodinâmica. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80:441-449.
19. Conselho Editorial de Terapias Integrativas, alternativas e complementares. Acupuntura (PDQ)—versão profissional de saúde. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Atualizado Em 20 De Outubro De 2016. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/acupuncture-pdq. Accessed October 3, 2017.
20. Hesketh P. náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia. N Engl J Med. 2008;358:2482-2494.