brentuximab vedotin (de asemenea, cunoscut sub numele de SGN-035; Adcetris de Seattle Genetics Inc.) este un conjugat anticorp-medicament (ADC) sau imunoconjugat direcționat către CD30, care este exprimat în limfomul hodgkin clasic (HL) și limfomul sistemic cu celule mari anaplazice (sALCL). CD30 (superfamilia receptorului factorului de necroză tumorală, membru 8; TNFRSF8) este un receptor transmembranar de tip I care împărtășește omologia secvenței în domeniul extracelular cu alți membri ai superfamilia receptorului factorului de necroză tumorală (TNF).
CD30 este foarte exprimat pe celulele Reed Sternberg, celulele mari, adesea multinucleate, cu o morfologie ciudată și un imunofenotip neobișnuit, care nu seamănă cu nicio celulă normală din corp și care formează semnul distinctiv al bolii Hodgkin (HD).
pe țesuturile normale, CD30 are un profil de Expresie restricționat limitat la celulele T activate, celulele B activate și celulele ucigașe naturale activate. Acest profil de Expresie face ca CD30 să fie o țintă ideală pentru terapiile bazate pe anticorpi monoclonali (mAb) ale bolii Hodgkin.
brentuximab vedotin, leagă monoclonul himeric anti-CD30 (cAC10), derivat din fuziunea regiunii variabile grele și ușoare a anticorpului murin anti-CD30 AC10 cu regiunea constantă gamma1-grea și kappa-ușoară a imunoglobulinei umane, printr-un linker clivabil de protează la un agent perturbator de microtubuli, monometil auristatin E (MMAE), un derivat sintetic al dolastatinei 10, o pseudo peptidă citostatică naturală care a fost inițial izolată de moluștele marine fără coajă Dorabella auricularia.
sistemul de legătură din brentuximab vedotin, care constă dintr–un distanțier maleimidocaproil tiolreactiv, un distanțier dipeptidic valină-citrulină și un distanțier auto-imolativ, p-amino-benziloxicarbonil sau PABC, este conceput pentru a fi stabil în sânge.
după legarea la CD30 pe suprafața celulei inițiază internalizarea. La internalizarea în celulele tumorale care exprimă CD30, monometil auristatina E, care își exercită efectul citostatic puternic prin inhibarea ansamblului microtubulilor, hidroliza și polimerizarea GTP dependentă de tubulină, eliberată prin clivaj proteolitic
în cele din urmă, după legarea la tubulină, monometil auristatina e perturbă rețeaua microtubulilor din interiorul celulei, ceea ce, la rândul său, induce oprirea ciclului celular și are ca rezultat moartea apoptotică a celulei tumorale care exprimă CD30.
Structura
Figura 1.0: Structura mAb (cAC10)-Val-cit-PABC-MMAE (brentuximab vedotin)
brentuximab vedotin are o greutate moleculară aproximativă de 153 kDa (149,2–152,8 kDa) . Aproximativ 4 molecule de monometil auristatină E sunt atașate la fiecare moleculă de anticorp. medicamentul este produs prin conjugarea chimică a anticorpului și a componentelor moleculelor mici. Anticorpul este produs de ovarul de Hamster chinezesc de mamifere sau de celulele CHO. Componentele moleculei mici sunt produse prin sinteză chimică.
figura 2.0: Brentuximab vedotin este un conjugat anticorp-medicament format din anticorpul cAC10, specific pentru CD30 uman, agentul antimicrotubular foarte puternic monometil auristatin E (MMAE) și un linker clivabil de protează care leagă covalent MMAE de cAC10.
farmacodinamica
brentuximab vedotin determină apoptoza celulelor tumorale prin prevenirea progresiei ciclului celular al fazei G2 la M prin întreruperea rețelei microtubile citosolice.
absorbție
brentuximab vedotin se administrează numai sub formă de perfuzie intravenoasă, rezultând o absorbție de 100%.
legarea de proteine
monometil auristatina E are un interval de legare de proteinele plasmatice de 68-82%. Medicamentele foarte legate de proteine nu sunt susceptibile să o înlocuiască.
metabolizare
numai o mică parte din monometil auristatina E sau MMAE este metabolizată în principal prin oxidare de către CYP3A4 și CYP3A5.
cale de eliminare
monometil auristatina E este eliminată prin fecale (cu 72% nemodificată) și urină.
timp de înjumătățire
timpul de înjumătățire terminal este de 4-6 zile.
Clearance-ul
monometil auristatina E este eliminat de ficat, dar nu au fost efectuate studii cantitative.
toxicitate
cea mai severă reacție toxică observată la pacienți este leucoencefalopatia multifocală progresivă. Alte toxicități includ supresia măduvei osoase, reacțiile la perfuzie, neuropatia periferică, sindromul Stevens-Johnson și sindromul de liză tumorală.
aprobare
până în prezent, medicamentul este indicat pentru tratamentul în HL recidivat și sALCL. În prezent, medicamentul nu este aprobat pentru terapia de consolidare la pacienții cu HL imediat după ASCT.
aprobarea include:
- limfom Hodgkin (LH) după eșecul transplantului autolog de celule stem (TCSA)
- LH la pacienții care nu sunt candidați la TCSA după eșecul a cel puțin 2 scheme de chimioterapie multiagent
- limfom anaplazic sistemic cu celule mari (lhcr) după eșecul a cel puțin 1 schemă de chimioterapie multiagent
aceste indicații sunt aprobate sub aprobare accelerată pe baza ratei globale de răspuns. Nu a fost stabilită o îmbunătățire a rezultatelor raportate de pacient sau a supraviețuirii. Pe baza autorității de reglementare, aprobarea acestor indicații poate fi condiționată de verificarea și descrierea beneficiului clinic în studiile de confirmare.
se desfășoară un număr mare de studii clinice în curs (Faza I – IV). Brentuximab vedotin este comercializat Adcetris de Seattle Genetics Inc. în America de Nord și Takeda oncologie în restul lumii.
Faceți clic aici pentru o prezentare generală a altor studii clinice cu brentuximab vedotion.
informații de prescriere
- Repere ale informațiilor de prescriere, inclusiv avertizare în cutie (S. U. A.)- PDF
- Rezumatul Caracteristicilor Produsului (Europa) – PDF
- Prospect: Informații pentru pacient-PDF
necesar din punct de vedere medical
bazat pe rețeaua națională cuprinzătoare de Cancer (NCCN), o alianță de 26 dintre cele mai importante centre de cancer din lume, brentuximab vedotin este considerat necesar din punct de vedere medical pentru tratamentul persoanelor cu cancer:
- limfom Hodgkin (LH) și oricare dintre următoarele
- după eșecul transplantului de celule stem hematopoietice autologe (AHSCT); sau
- după eșecul a cel puțin două regimuri anterioare de chimioterapie cu mai multe medicamente la persoanele care nu sunt candidate la AHSCT; sau
- ca citoreducție înainte de transplantul de celule stem autologe sau alogene pentru limfomul Hodgkin recidivat sau refractar; sau
- ca terapie de consolidare timpurie după un transplant de celule stem autologe pentru persoanele cu oricare dintre următoarele:
- Hodgkin refractar primar limfom (incapacitatea de a obține remisie completă, determinată de investigator); sau
- limfom Hodgkin recidivat cu o durată inițială de remisiune mai mică de 12 luni; sau
- implicare extranodală la începutul chimioterapiei de salvare pre-transplant.
- limfom anaplazic cu celule mari (ALCL)
- limfom sistemic cu celule mari anaplazice (sALCL) după eșecul a cel puțin unei scheme anterioare de chimioterapie cu mai multe medicamente.
- CD30+ ALCL cutanat.
- brentuximab vedotin este considerat experimental și nu este necesar din punct de vedere medical atunci când criteriile de mai sus nu sunt îndeplinite și pentru toate celelalte indicații, inclusiv, dar fără a se limita la, micoza fungoides și sindromul Sez Otrivry.
referință
K Centiclpers R, Hansmann ML. Celula Hodgkin și Reed/Sternberg. Int J Biochem Celule Biol. 2005 Mar;37 (3):511-7.
Wahl AF, Klussman K, Thompson JD, Chen JH, Francisco LV, Risdon G, Chace DF, Siegall CB, Francisco JA. și colab. Anticorpul monoclonal anti-CD30 SGN-30 promovează stoparea creșterii și fragmentarea ADN-ului in vitro și afectează activitatea antitumorală în modelele bolii Hodgkin. Res. Cancer 2002 Iulie 1; 62 (13):3736-42.
Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF, Rejniak SX și colab. cAC10-vcMMAE, un conjugat anti-CD30-monometil auristatin E cu activitate antitumorală puternică și selectivă. Sânge. 2003 August 15;102 (4):1458-65. Epub 2003 Aprilie 24.
Bai R, Pettit GR, Hamel E. Dolastatin 10, o peptidă citostatică puternică derivată dintr-un animal marin. Inhibarea polimerizării tubulinei mediată prin domeniul de legare a alcaloidului vinca. Biochem Pharmacol. 1990 iunie 15; 39 (12): 1941-9.
ADCETRIS informații de prescriere. Seattle Genetics, Inc (Bothell, WA). Noiembrie 2014.
foto: brentuximab Vedotin (SGN35) Ilustrație de ambalare 1.0: structura brentuximab Vedotin curtoazie: Seattle Genetics, Inc. Ilustrația 2.0: schematică brentuximab vedotin. Prin amabilitatea EMEA/Comitetul pentru medicamente de uz uman (CHMP). Folosit cu permisiune.