mutația T790M în stadiul IV EGFR-pacient NSCLC mutant cu rezistență dobândită a revenit la mutația originală 19Del după administrarea unei serii de tratamente de precizie: un raport de caz

rezumat

studiile existente nu au elucidat încă în mod clar mecanismele rezistenței secundare la inhibitorii tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermal de generația a treia (EGFR), nici nu există o terapie standard stabilită pentru pacienții rezistenți la EGFR-TKIs de generația a treia. Acest raport de caz demonstrează un model de mutație rară la un pacient de sex masculin cu diagnostic patologic de cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) care adăpostește o mutație EGFR Exon 19 deleție (19del), care apoi a dobândit o mutație EGFR-T790M după ce a dezvoltat rezistență la prima generație EGFR-TKI (gefitinib). Mutația a revenit la mutația inițială EGFR-19del după ce pacientul a dezvoltat rezistență secundară împotriva TKI de a treia generație (osimertinib). Acest pacient a obținut în cele din urmă răspuns parțial (PR) cu TKI de a doua generație (afatinib) ca tratament de linia a patra.

Introducere

inhibitorii tirozin kinazei (TKIs) ai receptorului factorului de creștere Epidermal (EGFR) sunt promițători în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) care adăpostesc mutații sensibile ale EGFR. Rata de răspuns la prima generație EGFR-TKIs gefitinib și erlotinib a fost raportată ca 71% și, respectiv, 58% la unii pacienți „sensibili” care au fost confirmați anterior că prezintă mutații EGFR.1,2

în ciuda unui răspuns inițial la tratament la EGFR-TKI, majoritatea acestor pacienți dobândesc în mod inevitabil rezistență după o perioadă fără progresie de aproximativ 10 luni.3,4 dezvoltarea mutației EGFR-T790M este principalul mecanism de rezistență împotriva Primei și celei de-a doua generații EGFR-TKIs,5 și Matsuo și colab. demonstrați că frecvența mutației T790M este legată de durata tratamentului de primă/a doua linie la pacienții cu deleție exon 19.6 după aprobarea de către Food and Drug Administration (FDA) pentru pacienții cu mutație EGFR-T790M care suferă progresia bolii în timpul sau după tratamentul cu EGFR-TKI,7,8 osimertinib (TAGRISSO XV) au arătat o rată de răspuns globală de aproximativ 73% și o supraviețuire mai lungă fără progresie (PFS) de 13,8 luni. Cu toate acestea, recidiva a apărut la 9-13 luni după osimertinib, cu rezistență dobândită din cauza mecanismelor de rezistență dependente de EGFR, cum ar fi mutația EGFR, amplificarea și pierderea și mecanismele de rezistență independente de EGFR, cum ar fi activarea alternativă a kinazei, transformarea histologică și schimbarea fenotipică.8-12 strategii de combatere a rezistenței la osimertinib au fost sugerate în unele studii în funcție de mutațiile dobândite ulterior, cum ar fi mutația C797S sau activarea MET9-11,13; cu toate acestea, observațiile mutației deleției exonului 19 (19del) după rezistența secundară nu au fost raportate frecvent. Nu există ghiduri clinice și nu a fost prezentat niciun studiu la scară largă care să consilieze gestionarea unor astfel de cazuri.

prezentarea cazului

consimțământul informat a fost obținut de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz.

pacientul era un bărbat de 38 de ani cu antecedente de fumat de 10 ani, care a prezentat o plângere de tuse uscată în februarie 2016. Nu au fost găsite alte simptome sau semne remarcabile la acel moment și a fost diagnosticat cu adenocarcinom pulmonar în martie 2016. Din analiza imunohistochimiei tisulare, celulele tumorale au fost prezentate ca fiind pozitive pentru TTF și Napsin A, dar negative pentru CK5/6, CgA, Syn, ROS-1 și ALK-V. o tomografie cu emisie de pozitroni de bază/tomografie computerizată (PET/CT) a arătat o tumoare (3,2 2,0 cm) în segmentul dorsal al lobului inferior al plămânului drept, cu metastaze în hilul ipsilateral și ganglionii limfatici mediastinici, pleura bilaterală și plămân. După EGFR – 19Del (NM-00522.3(EGFR): c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) mutația a fost confirmată la 1 aprilie 2016, pacientul a fost tratat cu TKI de primă generație, gefitinib (Iressa Irak) în perioada 4 aprilie 2016-10 ianuarie 2017, timp în care pacientul nu a prezentat plângeri de simptome caracteristice. O analiză de urmărire PET/CT la 30 noiembrie 2016 a arătat o tumoare (1,3 1,0 cm) în segmentul dorsal al lobului inferior al plămânului drept, cu o scădere semnificativă a glicometabolismului pleurei interlobulare. Reducerea dimensiunii leziunii cu aproximativ 59,4% a fost o îmbunătățire semnificativă și a fost clasificată ca răspuns parțial (PR) conform RECIST 1.1.

pacientul sa plâns din nou de tuse în ianuarie 2017; o scanare CT toracică de urmărire a arătat o creștere suplimentară a tumorii, care sa referit la o creștere a dimensiunii leziunii primare (segmentul dorsal al lobului inferior al plămânului drept). Un test genetic folosind plasmă a fost efectuat la 22 februarie 2017 confirmând o mutație EGFR-T790M (NM-005228.3(EGFR):c.2369c>T(P.Thr790Met)), după care a treia generație TKI, osimertinib, a fost administrat pacientului la 26 februarie 2017.

la 30 iunie 2017, o scanare CT a confirmat creșterea leziunilor. O biopsie a fost transmisă și a rezultat patologic în adenocarcinom și detectarea genei a confirmat EGFR-19del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(P.Glu746-Ala750del)) mutație la 10 iulie 2017. O analiză de urmărire PET/CT la 14 iulie 2017 a confirmat, de asemenea, creșterea leziunii în segmentul dorsal al lobului inferior al plămânului drept, al hilului ipsilateral și al ganglionilor limfatici mediastinici și pleura ipsilatera (nu au fost raportate simptome noi).

deoarece boala a continuat să progreseze în ciuda administrării de osimertinib, pacientul a acceptat un tratament suplimentar constând în patru cicluri de chimioterapie cu pemetrexed în asociere cu cisplatină plus bevacizumab (Avastin inkt), în special pemetrexed 930 mg d1; cisplatină 50 mg d1; 40 mg d2-3, bevacizumab 500 mg d1, 21 de zile repetate între 24 iunie 2017 și 30 septembrie 2017 și două cicluri de tratamentul de întreținere cu pemetrexed plus bevacizumab (pemetrexed 930 mg D1; bevacizumab 500 mg D1, repetat 21 de zile) în perioada 26 octombrie 2017-22 noiembrie 2017. Boala stabilă a fost confirmată după cele patru cicluri de chimioterapie, cu o ușoară reducere a dimensiunii leziunii în segmentul dorsal al lobului inferior al plămânului drept. Cu toate acestea, starea bolii a revenit la boală progresivă după alte două cicluri de terapie de întreținere cu pemetrexed plus bevacizumab, prin care scanarea CT din 5 decembrie 2017 a confirmat o tumoare (3,2 2,1 cm) în segmentul dorsal al lobului inferior al plămânului drept (leziunea primară) și o revărsare pleurală masivă în pieptul drept.

după efectuarea unui test genetic folosind țesuturi, a fost efectuată o mutație EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(P.Glu746-Ala750del)) (cu o abundență de 78,91%) și o mutație MET și amplificarea FGFR1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1, smo, ROS1, etc., au fost confirmate la 23 decembrie 2017. Pacientul a acceptat și a început tratamentul cu TKI de a doua generație (afatinib, Gilotrif XV) plus bevacizumab (500 mg d1, 21 de zile repetate) începând cu 14 decembrie 2017. O scanare CT de revizuire a confirmat o tumoare(2.0 2.0 cm) în segmentul dorsal al lobului inferior al plămânului drept și o reducere evidentă a revărsatului pleural; aceste îmbunătățiri au fost evaluate ca PR. Recenta scanare CT a confirmat răspunsul PR la 12 aprilie 2018, cu un SFP de tratament cu afatinib care depășește 6 luni până la elaborarea acestui raport. Întregul curs de tratament este prezentat în Fig. 1, o variație a imaginii CT este prezentată în Fig. 2, toate probele și rezultatele secvențierii fiecărui test de mutație EGFR sunt prezentate în tabelul suplimentar 1.

discuție

mutația T790M-EGFR este o mutație comună după rezistența la TKI de primă generație, cu o incidență de aproximativ 50-60% 5,14; mutațiile ulterioare după rezistența secundară sunt variate.10 acest caz documentează un model de mutație rară în care gena principală a șoferului a revenit la mutația originală 19DEL-EGFR după ce a dezvoltat rezistență împotriva TKI de generația a treia. S-a confirmat că pacientul are exact aceeași mutație ca și originalul (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(P.Glu746-Ala750del), după ce a primit tratament de linia a treia cu chimioterapie în urma dezvoltării rezistenței secundare împotriva TKI de generația a treia. Deși au apărut noi mutații în ultimul test genetic, principalul motor a fost încă mutația inițială. Mecanismele posibile de rezistență împotriva osimertinibului includ atât mecanisme de rezistență dependente de EGFR,cât și mecanisme de rezistență independente de EGFR, 9-13, dar mutația care revine la mutația inițială 19Del nu este inclusă.

având în vedere că abundența mutației EGFR-19del a fost confirmată a fi 0,33% în plasmă și 78,91% în țesut înainte și, respectiv, după chimioterapie, nu am putut determina dacă chimioterapia a contribuit la creșterea frecvenței observate a mutației EGFR-19del. Sunt necesare studii suplimentare pentru a ilustra rolul chimioterapiei sau al medicamentelor antiangiogene în moderarea modificării mutației.

tratamentele de primă, a doua și a treia linie pentru acest pacient au fost prescrise conform Ghidului. Boala stabilă a fost atinsă după tratamentul chimioterapic de linia a treia cu pemetrexed combinat cu cisplatină plus bevacizumab, după ce pacientul a dezvoltat rezistență secundară la TKI de generația a treia. Din păcate, boala a continuat să progreseze în ciuda altor două cicluri de tratament de întreținere cu pemetrexed plus bevacizumab. După ce a fost raportată boala progresivă, pacientul a primit TKIs de a doua generație (afatinib) plus bevacizumab ca tratament de linia a patra și, în cele din urmă, a obținut PR. Această alegere finală a tratamentului a fost făcută fără îndrumări explicite din Ghidul existent. Această decizie de tratament a extins cu succes SFP și supraviețuirea globală a acestui pacient cu NSCLC de fază IV. Acest studiu de caz demonstrează o posibilă opțiune nouă de tratament care poate fi luată în considerare în practica clinică viitoare și în gestionarea cancerului pulmonar refractar.

Afatinib ca TKI de a doua generație este un inhibitor ireversibil al EGFR și al inhibitorului HER2 și a fost aprobat pentru a fi utilizat în tratamentul pacienților netratați anterior cu TKI cu NSCLC cu mutație sensibilă EGFR sau la pacienții cu progresie NSCLC după chimioterapia pe bază de cisplatină.15 PR a fost obținut în acest caz în urma tratamentului cu Afatinib, posibil din cauza sensibilității mutației driver 19Del, deși amplificarea ERBB2 ar putea contribui, de asemenea, la sensibilitate.

concluzie

acest caz prezintă un pacient cu NSCLC în stadiul IV care prezintă o mutație EGFR 19Del derivată dintr-o mutație secundară T790M, care a răspuns la afatinib ca tratament de linia a patra. Este indicată posibilitatea ca gena mutației șoferului să revină la mutația inițială după o serie de modificări. Acest caz ilustrează faptul că terapia care vizează gena principală a șoferului poate face răspunsul la tratament mai probabil atunci când mutația variază prin mai multe linii de tratament. De asemenea, poate justifica re-testarea genetică în timpul tratamentului în revizuirea de rutină atunci când se confruntă cu progresia bolii sau recidiva.

mulțumiri

autorii mulțumesc întregului personal al Secției care a acordat îngrijire pacientului și mulțumiri speciale sunt date personalului de la Boehringer Ingelheim pentru consultația clinică și sprijinul editorial.

finanțare

această lucrare a fost susținută de Fundația Națională de științe Naturale din China (Grant No.81673032).

Declarație privind conflictul de interese

niciuna declarată.

note de autor