cinci entități clinice diferite au fost descrise sub neuropatii senzoriale și autonome ereditare – toate caracterizate prin pierderea progresivă a funcției care afectează predominant nervii senzoriali periferici. Incidența lor a fost estimată la aproximativ 1 din 25.000.
Tip 1edit
neuropatie senzorială ereditară tip 1 este o afecțiune caracterizată prin anomalii nervoase la nivelul picioarelor și picioarelor (neuropatie periferică). Multe persoane cu această afecțiune au furnicături, slăbiciune și o capacitate redusă de a simți durerea și de a simți cald și rece. Unii indivizi afectați nu pierd senzația, ci simt dureri de tragere în picioare și picioare. Pe măsură ce tulburarea progresează, anomaliile senzoriale pot afecta mâinile, brațele, umerii și abdomenul. Persoanele afectate pot experimenta, de asemenea, pierderea musculară și slăbiciune pe măsură ce îmbătrânesc, dar acest lucru variază foarte mult în cadrul familiilor.
persoanele afectate au de obicei răni deschise (ulcere) pe picioare sau mâini sau infecții ale țesutului moale al vârfurilor degetelor (whitlows) care se vindecă lent. Deoarece persoanele afectate nu pot simți durerea acestor răni, este posibil să nu solicite tratament imediat. Fără tratament, ulcerele se pot infecta și pot necesita amputarea zonei înconjurătoare.
deși rareori, persoanele cu neuropatie senzorială ereditară de tip 1 pot dezvolta pierderi de auz cauzate de anomalii ale urechii interne (pierderea auzului senzorineural).
semnele și simptomele neuropatiei senzoriale ereditare de tip 1 apar de obicei în timpul adolescenței sau douăzeci de ani. În timp ce caracteristicile acestei tulburări tind să se înrăutățească în timp, persoanele afectate au o speranță de viață normală dacă semnele și simptomele sunt tratate corespunzător.
tipul 1 este cea mai comună formă dintre cele 5 tipuri de HSAN. Numele sale istorice includ mal perforant du pied, neuropatie ulcero-mutilantă, ulcere perforante ereditare, trofoneuroză familială, siringomielie familială, neuropatie radiculară senzorială ereditară, printre altele. Acest tip include o boală populară sindromul Charcot-Marie-Tooth tip 2b (HMSN 2B). acesta este, de asemenea, numit sub-Tip HSAN 1C.
tipul 1 este moștenit ca o trăsătură dominantă autosomală. Boala începe de obicei în timpul adolescenței timpurii sau la vârsta adultă. Boala se caracterizează prin pierderea senzației de durere în principal în părțile distal ale membrelor inferioare; adică în părțile picioarelor mai îndepărtate de centrul corpului. Deoarece persoanele afectate nu pot simți durerea, leziunile minore din această zonă pot să nu fie recunoscute imediat și se pot dezvolta în ulcerații extinse. Odată ce apare infecția, pot apărea complicații suplimentare, cum ar fi distrugerea progresivă a oaselor subiacente și pot necesita amputare. În cazuri rare, boala este însoțită de surditate nervoasă și pierdere musculară. Tulburarea autonomă, dacă este prezentă, apare ca anhidroză, o anomalie a transpirației. Examinările structurii și funcției nervoase au arătat semne de degenerare neuronală, cum ar fi o reducere marcată a numărului de fibre mielinizate și pierderea axonală. Neuronii senzoriali pierd capacitatea de a transmite semnale, în timp ce neuronii motori au capacitatea redusă de a transmite semnale.
genele legate de neuropatia senzorială și autonomă ereditară de tip 1:
mutațiile genei SPTLC1 provoacă neuropatie senzorială ereditară de tip 1. Gena SPTLC1 oferă instrucțiuni pentru realizarea unei părți (subunitate) a unei enzime numite serină palmitoiltransferază (SPT). Enzima SPT este implicată în producerea anumitor grăsimi numite sfingolipide. Sfingolipidele sunt componente importante ale membranelor celulare și joacă un rol în multe funcții celulare.
mutațiile genei SPTLC1 reduc cantitatea de subunitate SPTLC1 care este produsă și au ca rezultat o enzimă SPT cu funcție scăzută. Lipsa enzimei SPT funcționale duce la o scădere a producției de sfingolipide și la o acumulare dăunătoare a anumitor produse secundare. Sfingolipidele se găsesc în mielină, care este acoperirea care protejează nervii și promovează transmiterea eficientă a impulsurilor nervoase. O scădere a sfingolipidelor perturbă formarea mielinei, determinând celulele nervoase să devină mai puțin eficiente și, în cele din urmă, să moară. Atunci când sfingolipidele nu sunt făcute, o acumulare de produse secundare toxice poate duce, de asemenea, la moartea celulelor nervoase. Această distrugere treptată a celulelor nervoase duce la pierderea senzației și slăbiciune musculară la persoanele cu neuropatie senzorială ereditară de tip 1.
tip 2, neuropatie senzorială Congenitalăedit
neuropatia senzorială și autonomă ereditară de tip II (HSAN2) este o afecțiune care afectează în primul rând celulele nervoase senzoriale (neuronii senzoriali) care transmit informații despre senzații precum durerea, temperatura și atingerea. Aceste senzații sunt afectate la persoanele cu HSAN2. La unele persoane afectate, afecțiunea poate provoca, de asemenea, anomalii ușoare ale sistemului nervos autonom, care controlează funcțiile involuntare ale corpului, cum ar fi ritmul cardiac, digestia și respirația. Semnele și simptomele HSAN2 încep de obicei în copilărie sau în copilăria timpurie.
primul semn al HSAN2 este de obicei amorțeală la nivelul mâinilor și picioarelor. La scurt timp după aceea, persoanele afectate își pierd capacitatea de a simți durerea sau de a simți cald și rece. Persoanele cu HSAN2 dezvoltă adesea răni deschise (ulcere) pe mâini și picioare. Deoarece persoanele afectate nu pot simți durerea acestor răni, este posibil să nu solicite tratament imediat. Fără tratament, ulcerele se pot infecta și pot duce la amputarea zonei afectate. Auto-vătămarea neintenționată este frecventă la persoanele cu HSAN2, de obicei prin mușcarea limbii, buzelor sau degetelor. Aceste leziuni pot duce la amputarea spontană a zonelor afectate. Persoanele afectate au adesea leziuni și fracturi la mâini, picioare, membre și articulații care nu sunt tratate din cauza incapacității de a simți durerea. Leziunile repetate pot duce la o afecțiune numită articulații Charcot, în care oasele și țesuturile din jurul articulațiilor sunt distruse.
efectele HSAN2 asupra sistemului nervos autonom sunt mai variabile. Unii sugari cu HSAN2 au probleme cu suptul, ceea ce le face dificil să mănânce. Persoanele cu HSAN2 pot prezenta episoade în care respirația încetinește sau se oprește pentru perioade scurte (apnee); probleme digestive, cum ar fi refluxul acizilor stomacali în esofag (reflux gastroesofagian); sau clipire lentă a ochilor sau reflexe gag. Persoanele afectate pot avea, de asemenea, reflexe slabe ale tendonului profund, cum ar fi reflexul testat atunci când un medic bate genunchiul cu un ciocan.
unele persoane cu HSAN2 experimentează un simț al gustului diminuat din cauza pierderii unui tip de mugur gustativ pe vârful limbii numit papile fungiforme linguale.
tipul 2, neuropatia senzorială congenitală (cunoscută și sub numele de boala Morvan), se caracterizează prin apariția simptomelor în copilăria timpurie sau în copilărie. Extremitățile superioare & inferioare sunt afectate de ulcerații cronice și leziuni multiple la nivelul degetelor și picioarelor. Senzația de durere este afectată predominant și reflexele profunde ale tendonului sunt reduse. Autoamputarea falangelor distale este frecventă și la fel este și degenerarea neuropatică a articulațiilor. NCV prezintă potențiale de acțiune senzoriale reduse sau absente, iar biopsia nervoasă arată pierderea totală a fibrelor mielinizate și un număr redus de fibre nemielinizate. Este moștenit ca o afecțiune autosomală recesivă.
gene legate de neuropatia senzorială și autonomă ereditară tip 2:
există două tipuri de HSAN2, numite HSAN2A și HSAN2B, fiecare cauzată de mutații într-o genă diferită. HSAN2A este cauzată de mutații în gena WNK1, iar HSAN2B este cauzată de mutații în gena FAM134B. Deși sunt implicate două gene diferite, semnele și simptomele HSAN2A și HSAN2B sunt aceleași.
gena WNK1 oferă instrucțiuni pentru realizarea mai multor versiuni (izoforme) ale proteinei WNK1. HSAN2A este cauzată de mutații care afectează o anumită izoformă numită proteină WNK1/HSN2. Această proteină se găsește în celulele sistemului nervos, inclusiv celulele nervoase care transmit senzațiile de durere, temperatură și atingere (neuroni senzoriali). Mutațiile implicate în HSAN2A au ca rezultat o proteină wnk1/HSN2 anormal de scurtă. Deși funcția acestei proteine este necunoscută, este probabil ca versiunea anormal de scurtă să nu poată funcționa corect. Persoanele cu HSAN2A au o reducere a numărului de neuroni senzoriali; cu toate acestea, rolul pe care mutațiile WNK1/HSN2 îl joacă în această pierdere este neclar.
HSAN2B este cauzată de mutații ale genei FAM134B. Aceste mutații pot duce la o proteină anormal de scurtă și nefuncțională. Proteina FAM134B se găsește în neuronii senzoriali și autonomi. Este implicat în supraviețuirea neuronilor, în special a celor care transmit semnale de durere, numite neuroni nociceptivi. Când proteina FAM134B este nefuncțională, neuronii mor printr-un proces de autodistrugere numit apoptoză.
pierderea neuronilor duce la incapacitatea de a simți durerea, temperatura și senzațiile de atingere și la afectarea sistemului nervos autonom observat la persoanele cu HSAN2.
tipul 3, disautonomie Familialăedit
disautonomia familială este o tulburare genetică care afectează dezvoltarea și supraviețuirea anumitor celule nervoase. Tulburarea perturbă celulele din sistemul nervos autonom, care controlează acțiunile involuntare, cum ar fi digestia, respirația, producerea de lacrimi și reglarea tensiunii arteriale și a temperaturii corpului. De asemenea, afectează sistemul nervos senzorial, care controlează activitățile legate de simțuri, cum ar fi gustul și percepția durerii, căldurii și frigului. Disautonomia familială se mai numește neuropatie senzorială și autonomă ereditară, de tip III.
problemele legate de această tulburare apar mai întâi în timpul copilăriei. Semnele și simptomele precoce includ tonus muscular slab (hipotonie), dificultăți de hrănire, creștere slabă, lipsă de lacrimi, infecții pulmonare frecvente și dificultăți de menținere a temperaturii corpului. Sugarii mai mari și copiii mici cu disautonomie familială își pot ține respirația pentru perioade prelungite de timp, ceea ce poate provoca un aspect albăstrui al pielii sau buzelor (cianoză) sau leșin. Acest comportament de reținere a respirației se oprește de obicei până la vârsta de 6 ani. Etapele de dezvoltare, cum ar fi mersul pe jos și vorbirea, sunt de obicei întârziate, deși unii indivizi afectați nu prezintă semne de întârziere a dezvoltării.
semnele și simptomele suplimentare la copiii de vârstă școlară includ umezirea patului, episoade de vărsături, sensibilitate redusă la schimbările de temperatură și durere, echilibru slab, curbură anormală a coloanei vertebrale (scolioză), calitate osoasă slabă și risc crescut de fracturi osoase și probleme renale și cardiace. Persoanele afectate au, de asemenea, o reglare slabă a tensiunii arteriale. Acestea pot prezenta o scădere bruscă a tensiunii arteriale la starea în picioare (hipotensiune arterială ortostatică), care poate provoca amețeli, vedere încețoșată sau leșin. De asemenea, pot avea episoade de hipertensiune arterială atunci când sunt nervoși sau excitați sau în timpul incidentelor de vărsături. Aproximativ o treime dintre copiii cu disautonomie familială au dizabilități de învățare, cum ar fi o perioadă scurtă de atenție, care necesită cursuri de educație specială. Până la vârsta adultă, persoanele afectate au adesea dificultăți crescânde în ceea ce privește echilibrul și mersul fără ajutor. Alte probleme care pot apărea în adolescență sau la vârsta adultă timpurie includ leziuni pulmonare datorate infecțiilor repetate, afectarea funcției renale și agravarea vederii din cauza mărimii în scădere (atrofie) a nervilor optici, care transportă informații de la ochi la creier.
tipul 3, disautonomia familială (FD) sau sindromul Riley-Day, este o tulburare autosomală recesivă observată predominant la Evreii de origine est-europeană. Pacienții prezintă tulburări senzoriale și autonome. Nou-născuții au reflex absent sau slab suge, hipotonie și hipotermie. Dezvoltarea fizică întârziată, temperatura slabă și incoordonarea motorului sunt observate în copilăria timpurie. Alte caracteristici includ lacrimi reduse sau absente, reflexe profunde ale tendonului deprimat, reflex cornean absent, hipotensiune posturală și indiferență relativă la durere. Scolioza este frecventă. Inteligența rămâne normală. Mulți pacienți mor în copilărie și copilărie. Se observă lipsa de flare cu histamină intradermică. Histopatologia nervului periferic arată un număr redus de axoni mielinizați și non-mielinizați. Terminațiile de catecolamină sunt absente.
genele legate de neuropatia senzorială și autonomă ereditară de tip 3:
mutațiile genei IKBKAP provoacă disautonomie familială.
gena IKBKAP oferă instrucțiuni pentru realizarea unei proteine numite IKK complex-associated protein (IKAP). Această proteină se găsește într-o varietate de celule din tot corpul, inclusiv celulele creierului.
aproape toți indivizii cu disautonomie familială au două copii ale aceleiași mutații genetice IKBKAP în fiecare celulă. Această mutație poate perturba modul în care informațiile din gena IKBKAP sunt puse cap la cap pentru a face un plan pentru producerea proteinei IKAP. Ca urmare a acestei erori, se produce o cantitate redusă de proteină IKAP normală. Cu toate acestea, această mutație se comportă inconsecvent. Unele celule produc cantități aproape normale de proteine, iar alte celule—în special celulele creierului—au foarte puțină proteină. Activitățile critice din celulele creierului sunt probabil perturbate de cantități reduse sau de absența proteinei IKAP, ceea ce duce la semnele și simptomele disautonomiei familiale.
Tip 4, insensibilitate congenitală la durere cu anhidrozăedit
insensibilitate congenitală la durere cu anhidroză (CIPA), cunoscută și sub denumirea de neuropatie senzorială și autonomă ereditară de tip IV (HSAN IV), se caracterizează prin insensibilitate la durere, anhidroză (incapacitatea de a transpira) și dizabilitate intelectuală. Capacitatea de a simți toată durerea (inclusiv durerea viscerală) este absentă, ducând la leziuni repetate, inclusiv: auto-mutilare orală (mușcarea limbii, a buzelor și a mucoasei bucale); mușcarea degetelor; vânătăi, cicatrici și infecții ale pielii; fracturi osoase multiple (dintre care multe nu se vindecă corect); și dislocări articulare recurente care duc la deformarea articulațiilor. Simțul tactil, vibrația și poziția sunt normale. Anhidroza predispune la episoade febrile recurente care sunt adesea manifestarea inițială a CIPA. De asemenea, apare hipotermia în medii reci. Dizabilitatea intelectuală de diferite grade este observată la majoritatea persoanelor afectate; hiperactivitatea și labilitatea emoțională sunt frecvente.
neuropatia senzorială ereditară de tip IV (HSN4) este o afecțiune genetică rară caracterizată prin pierderea senzației (pierderea senzorială), în special la nivelul picioarelor și picioarelor și, mai puțin sever, la nivelul mâinilor și antebrațelor. Pierderea senzorială se datorează funcționării anormale a fibrelor nervoase mici, nemielinizate și a porțiunilor măduvei spinării care controlează răspunsurile la durere și temperatură, precum și alte procese involuntare sau automate ale corpului. Transpirația este aproape complet absentă cu această tulburare. Dizabilitatea intelectuală este de obicei prezentă.
tipul 4, insensibilitatea congenitală la durere cu anhidroză (CIPA), este o afecțiune autosomală recesivă, iar sugarii afectați prezintă episoade de hipertermie fără legătură cu temperatura mediului, anhidroză și insensibilitate la durere. Pielea palmară este îngroșată și articulațiile charcot sunt frecvent prezente. NCV arată potențialul de acțiune al nervilor motori și senzoriali ca fiind normal. Histopatologia biopsiei nervului periferic relevă absența fibrelor mici nemielinizate, iar mitocondriile sunt lărgite anormal.
Managementul neuropatiei senzoriale și autonome ereditare de tip 4:
tratamentul manifestărilor: tratamentul este de susținere și este cel mai bine asigurat de specialiști în pediatrie, Ortopedie, stomatologie, oftalmologie și dermatologie. Pentru anhidroză: monitorizarea temperaturii corpului ajută la instituirea unor măsuri în timp util pentru prevenirea/gestionarea hipertermiei sau hipotermiei. Pentru insensibilitate la durere: modificați cât mai mult activitățile rezonabile ale copilului pentru a preveni rănile. Incapacitatea de a asigura imobilizarea adecvată ca tratament pentru leziunile ortopedice întârzie adesea vindecarea; în plus, procedurile ortopedice și invazive cresc riscul de infecție. Metodele utilizate pentru a preveni leziunile buzelor, mucoasei bucale, limbii și dinților includ extracția dinților și/sau depunerea (netezirea) marginilor incizale ascuțite ale dinților și/sau utilizarea unui dispozitiv de protecție a gurii. Îngrijirea pielii cu hidratante poate ajuta la prevenirea hiperkeratozei palmare și plantare și a crăpării și a riscului secundar de infecție; keratita neurotrofică este tratată cel mai bine cu îngrijire de rutină pentru ochii uscați, prevenirea infecției corneene și observarea zilnică a suprafeței oculare. Sunt recomandate intervenții pentru întârzieri comportamentale, de dezvoltare și motorii, precum și sprijin educațional și social pentru copiii și adolescenții de vârstă școlară.
prevenirea complicațiilor secundare: examinări dentare regulate și restricționarea dulciurilor pentru prevenirea cariilor dentare; tratamentul precoce al cariilor dentare și al bolii parodontale pentru prevenirea osteomielitei mandibulei. În timpul și după procedurile chirurgicale, complicațiile potențiale de identificare și gestionare promptă includ hiper-sau hipotermie și sedare inadecvată, care pot declanșa mișcări neașteptate și pot duce la leziuni secundare.
tip 5, insensibilitate congenitală la durere cu anhidroză parțialăedit
neuropatie senzorială și autonomă ereditară tip V (HSAN5) este o afecțiune care afectează în primul rând celulele nervoase senzoriale (neuronii senzoriali), care transmit informații despre senzații precum durerea, temperatura și atingerea. Aceste senzații sunt afectate la persoanele cu HSAN5.
semnele și simptomele HSAN5 apar devreme, de obicei la naștere sau în timpul copilăriei. Persoanele cu HSAN5 își pierd capacitatea de a simți durere, căldură și frig. Percepția profundă a durerii, senzația de durere cauzată de leziuni ale oaselor, ligamentelor sau mușchilor, este afectată în special la persoanele cu HSAN5. Din cauza incapacității de a simți dureri profunde, persoanele afectate suferă leziuni grave repetate, cum ar fi fracturi osoase și leziuni articulare care trec neobservate. Trauma repetată poate duce la o afecțiune numită articulații Charcot, în care oasele și țesuturile din jurul articulațiilor sunt distruse.
Tipul 5, insensibilitate congenitală la durere cu anhidroză parțială, se manifestă și cu insensibilitate congenitală la durere & anhidroză. Există o absență selectivă a fibrelor mielinizate mici care o diferențiază de tipul IV (CIPA).
genele legate de neuropatia senzorială și autonomă ereditară de tip 5:
mutațiile genei NGF provoacă HSAN5. Gena NGF oferă instrucțiuni pentru a face o proteină numită factor de creștere a nervilor beta (NGF) care este importantă în dezvoltarea și supraviețuirea celulelor nervoase (neuroni), inclusiv neuronii senzoriali. Proteina NGF XV funcționează prin atașarea (legarea) la receptorii săi, care se găsesc pe suprafața neuronilor. Legarea proteinei NGF la receptorul său transmite semnale celulei pentru a crește și a se maturiza și a prelua funcții specializate (diferențiere). Această legare blochează, de asemenea, semnalele din celulă care inițiază procesul de autodistrugere (apoptoză). În plus, semnalizarea NGF XV joacă un rol în senzația de durere. Mutația genei NGF duce la producerea unei proteine care nu se poate lega de receptor și nu transmite semnalele în mod corespunzător. Fără semnalizarea adecvată, neuronii senzoriali mor și senzația de durere este modificată, ducând la incapacitatea persoanelor cu HSAN5 de a simți durerea.