Unter hereditäre sensorische und autonome Neuropathien wurden fünf verschiedene klinische Einheiten beschrieben – alle gekennzeichnet durch fortschreitenden Funktionsverlust, der vorwiegend die peripheren sensorischen Nerven betrifft. Ihre Inzidenz wurde auf etwa 1 von 25.000 geschätzt.
Typ 1bearbeiten
Hereditäre sensorische Neuropathie Typ 1 ist eine Erkrankung, die durch Nervenanomalien in den Beinen und Füßen (periphere Neuropathie) gekennzeichnet ist. Viele Menschen mit dieser Erkrankung haben Kribbeln, Schwäche und eine verminderte Fähigkeit, Schmerzen zu fühlen und heiß und kalt zu fühlen. Einige Betroffene verlieren nicht das Gefühl, sondern spüren stechende Schmerzen in Beinen und Füßen. Mit fortschreitender Störung können die sensorischen Anomalien Hände, Arme, Schultern und Bauch betreffen. Betroffene Personen können auch Muskelschwund und Schwäche erleben, wenn sie älter werden, aber dies variiert stark innerhalb der Familien.
Betroffene bekommen typischerweise offene Wunden (Geschwüre) an den Füßen oder Händen oder Infektionen des Weichgewebes der Fingerspitzen (Whitlows), die langsam heilen. Da betroffene Personen den Schmerz dieser Wunden nicht spüren können, suchen sie möglicherweise nicht sofort eine Behandlung auf. Ohne Behandlung können sich die Geschwüre infizieren und eine Amputation der Umgebung erfordern.
Wenn auch selten, können Menschen mit hereditärer sensorischer Neuropathie Typ 1 einen Hörverlust entwickeln, der durch Anomalien des Innenohrs verursacht wird (sensorineuraler Hörverlust).
Die Anzeichen und Symptome einer hereditären sensorischen Neuropathie Typ 1 treten typischerweise im Teenageralter oder in den Zwanzigern einer Person auf. Während sich die Merkmale dieser Störung im Laufe der Zeit verschlechtern, haben betroffene Personen eine normale Lebenserwartung, wenn Anzeichen und Symptome richtig behandelt werden.
Typ 1 ist die häufigste Form unter den 5 Arten von HSAN. Zu den historischen Namen gehören unter anderem mal perforant du pied, ulzero-verstümmelnde Neuropathie, erbliche perforierende Ulzera, familiäre Trophoneurose, familiäre Syringomyelie und erbliche sensorische radikuläre Neuropathie. Dieser Typ umfasst eine Volkskrankheit Charcot-Marie-Tooth-Typ-2B-Syndrom (HMSN 2B). das wird auch als HSAN-Subtyp 1C bezeichnet.
Typ 1 wird autosomal-dominant vererbt. Die Krankheit beginnt normalerweise in der frühen Adoleszenz oder im Erwachsenenalter. Die Krankheit ist durch den Verlust der Schmerzempfindung hauptsächlich in den distalen Teilen der unteren Extremitäten gekennzeichnet; das heißt, in den Teilen der Beine, die weiter von der Körpermitte entfernt sind. Da die Betroffenen keine Schmerzen verspüren können, werden kleinere Verletzungen in diesem Bereich möglicherweise nicht sofort erkannt und können sich zu ausgedehnten Ulzerationen entwickeln. Sobald eine Infektion auftritt, können weitere Komplikationen wie eine fortschreitende Zerstörung der darunter liegenden Knochen folgen und eine Amputation erforderlich machen. In seltenen Fällen geht die Krankheit mit Taubheit der Nerven und Muskelschwund einher. Autonome Störung, falls vorhanden, erscheint als Anhidrose, eine Schwitzanomalie. Untersuchungen der Nervenstruktur und -funktion zeigten Anzeichen einer neuronalen Degeneration wie eine deutliche Verringerung der Anzahl myelinisierter Fasern und einen axonalen Verlust. Sensorische Neuronen verlieren die Fähigkeit, Signale zu übertragen, während Motoneuronen die Fähigkeit, Signale zu übertragen, reduziert haben.
Gene im Zusammenhang mit erblicher sensorischer und autonomer Neuropathie Typ 1:
Mutationen im SPTLC1-Gen verursachen erbliche sensorische Neuropathie Typ 1. Das SPTLC1-Gen liefert Anweisungen zur Herstellung eines Teils (Untereinheit) eines Enzyms namens Serinpalmitoyltransferase (SPT). Das SPT-Enzym ist an der Herstellung bestimmter Fette beteiligt, die Sphingolipide genannt werden. Sphingolipide sind wichtige Bestandteile von Zellmembranen und spielen bei vielen Zellfunktionen eine Rolle.
SPTLC1-Genmutationen reduzieren die Menge der produzierten SPTLC1-Untereinheit und führen zu einem SPT-Enzym mit verminderter Funktion. Ein Mangel an funktionellem SPT-Enzym führt zu einer Abnahme der Sphingolipidproduktion und einer schädlichen Ansammlung bestimmter Nebenprodukte. Sphingolipide finden sich im Myelin, der Hülle, die die Nerven schützt und die effiziente Übertragung von Nervenimpulsen fördert. Eine Abnahme der Sphingolipide stört die Bildung von Myelin, wodurch Nervenzellen weniger effizient werden und schließlich absterben. Wenn Sphingolipide nicht hergestellt werden, kann eine Ansammlung toxischer Nebenprodukte auch zum Tod von Nervenzellen führen. Diese allmähliche Zerstörung von Nervenzellen führt bei Menschen mit hereditärer sensorischer Neuropathie Typ 1 zu Gefühlsverlust und Muskelschwäche.
Typ 2, angeborene sensorische Neuropathiebearbeiten
Hereditäre sensorische und autonome Neuropathie Typ II (HSAN2) ist eine Erkrankung, die hauptsächlich die sensorischen Nervenzellen (sensorischen Neuronen) betrifft, die Informationen über Empfindungen wie Schmerz, Temperatur und Berührung übertragen. Diese Empfindungen sind bei Menschen mit HSAN2 beeinträchtigt. Bei einigen Betroffenen kann der Zustand auch leichte Anomalien des autonomen Nervensystems verursachen, die unwillkürliche Körperfunktionen wie Herzfrequenz, Verdauung und Atmung steuern. Die Anzeichen und Symptome von HSAN2 beginnen typischerweise im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit.
Das erste Anzeichen von HSAN2 ist normalerweise Taubheitsgefühl in Händen und Füßen. Bald darauf verlieren Betroffene die Fähigkeit, Schmerzen zu empfinden oder heiß und kalt zu spüren. Menschen mit HSAN2 entwickeln häufig offene Wunden (Geschwüre) an Händen und Füßen. Da betroffene Personen den Schmerz dieser Wunden nicht spüren können, suchen sie möglicherweise nicht sofort eine Behandlung auf. Ohne Behandlung können sich die Geschwüre infizieren und zur Amputation des betroffenen Bereichs führen. Unbeabsichtigte Selbstverletzung ist bei Menschen mit HSAN2 häufig, typischerweise durch Beißen der Zunge, Lippen oder Finger. Diese Verletzungen können zu einer spontanen Amputation der betroffenen Bereiche führen. Betroffene Personen haben oft Verletzungen und Brüche an Händen, Füßen, Gliedmaßen und Gelenken, die aufgrund der Unfähigkeit, Schmerzen zu empfinden, unbehandelt bleiben. Wiederholte Verletzungen können zu einem Zustand führen, der als Charcot-Gelenke bezeichnet wird und bei dem die Knochen und das Gewebe, das die Gelenke umgibt, zerstört werden.
Die Wirkungen von HSAN2 auf das vegetative Nervensystem sind variabler. Einige Säuglinge mit HSAN2 haben Probleme beim Saugen, was es ihnen schwer macht zu essen. Menschen mit HSAN2 können Episoden erleben, in denen sich die Atmung verlangsamt oder für kurze Zeit stoppt (Apnoe); Verdauungsprobleme wie der Rückfluss von Magensäure in die Speiseröhre (gastroösophagealer Reflux); oder langsame Augenblinzeln oder Würgereflexe. Betroffene Personen können auch schwache tiefe Sehnenreflexe haben, wie der Reflex, der getestet wird, wenn ein Arzt mit einem Hammer auf das Knie klopft.
Manche Menschen mit HSAN2 erleben einen verminderten Geschmackssinn aufgrund des Verlustes einer Art Geschmacksknospe an der Zungenspitze, die als linguale fungiforme Papillen bezeichnet wird.
Typ 2, angeborene sensorische Neuropathie (historisch auch als Morvan-Krankheit bekannt), ist durch das Auftreten von Symptomen in der frühen Kindheit oder Kindheit gekennzeichnet. Obere & untere Extremitäten sind von chronischen Ulzerationen und multiplen Verletzungen an Fingern und Füßen betroffen. Das Schmerzempfinden ist überwiegend betroffen und tiefe Sehnenreflexe sind reduziert. Autoamputation der distalen Phalangen ist häufig und so ist neuropathische Gelenkdegeneration. Das NCV zeigt reduzierte oder fehlende sensorische Nervenaktionspotentiale und die Nervenbiopsie zeigt einen Totalverlust von myelinisierten Fasern und eine verringerte Anzahl von unmyelinisierten Fasern. Es wird autosomal-rezessiv vererbt.
Gene im Zusammenhang mit erblicher sensorischer und autonomer Neuropathie Typ 2:
Es gibt zwei Arten von HSAN2, die als HSAN2A und HSAN2B bezeichnet werden und jeweils durch Mutationen in einem anderen Gen verursacht werden. HSAN2A wird durch Mutationen im WNK1-Gen und HSAN2B durch Mutationen im FAM134B-Gen verursacht. Obwohl zwei verschiedene Gene beteiligt sind, sind die Anzeichen und Symptome von HSAN2A und HSAN2B gleich.
Das WNK1-Gen liefert Anweisungen zur Herstellung mehrerer Versionen (Isoformen) des WNK1-Proteins. HSAN2A wird durch Mutationen verursacht, die eine bestimmte Isoform namens WNK1 / HSN2-Protein beeinflussen. Dieses Protein kommt in den Zellen des Nervensystems vor, einschließlich Nervenzellen, die die Empfindungen von Schmerz, Temperatur und Berührung übertragen (sensorische Neuronen). Die an HSAN2A beteiligten Mutationen führen zu einem abnormal kurzen WNK1 / HSN2-Protein. Obwohl die Funktion dieses Proteins unbekannt ist, ist es wahrscheinlich, dass die abnormal kurze Version nicht richtig funktionieren kann. Menschen mit HSAN2A haben eine Verringerung der Anzahl sensorischer Neuronen; Die Rolle, die WNK1 / HSN2-Mutationen bei diesem Verlust spielen, ist jedoch unklar.
HSAN2B wird durch Mutationen im FAM134B-Gen verursacht. Diese Mutationen können zu einem abnormal kurzen und nicht funktionellen Protein führen. Das FAM134B-Protein kommt in sensorischen und autonomen Neuronen vor. Es ist am Überleben von Neuronen beteiligt, insbesondere solchen, die Schmerzsignale übertragen, die als nozizeptive Neuronen bezeichnet werden. Wenn das FAM134B-Protein nicht mehr funktioniert, sterben Neuronen durch einen Prozess der Selbstzerstörung, der Apoptose genannt wird.
Der Verlust von Neuronen führt zu der Unfähigkeit, Schmerz, Temperatur und Berührungsempfindungen zu fühlen, und zu der Beeinträchtigung des autonomen Nervensystems, die bei Menschen mit HSAN2 beobachtet wird.
Typ 3, Familiäre Dysautonomiebearbeiten
Familiäre Dysautonomie ist eine genetische Störung, die die Entwicklung und das Überleben bestimmter Nervenzellen beeinflusst. Die Störung stört Zellen im autonomen Nervensystem, die unwillkürliche Handlungen wie Verdauung, Atmung, Tränenproduktion und die Regulierung von Blutdruck und Körpertemperatur steuern. Es beeinflusst auch das sensorische Nervensystem, das Aktivitäten im Zusammenhang mit den Sinnen steuert, wie Geschmack und die Wahrnehmung von Schmerz, Hitze und Kälte. Familiäre Dysautonomie wird auch als hereditäre sensorische und autonome Neuropathie Typ III bezeichnet.
Probleme im Zusammenhang mit dieser Störung treten zuerst im Säuglingsalter auf. Frühe Anzeichen und Symptome sind schlechter Muskeltonus (Hypotonie), Fütterungsschwierigkeiten, schlechtes Wachstum, Mangel an Tränen, häufige Lungeninfektionen und Schwierigkeiten bei der Aufrechterhaltung der Körpertemperatur. Ältere Säuglinge und Kleinkinder mit familiärer Dysautonomie können den Atem für längere Zeit anhalten, was zu einem bläulichen Aussehen der Haut oder Lippen (Zyanose) oder Ohnmacht führen kann. Dieses Atemanhalteverhalten hört normalerweise im Alter von 6 Jahren auf. Entwicklungsmeilensteine wie Gehen und Sprechen sind in der Regel verzögert, obwohl einige betroffene Personen keine Anzeichen einer Entwicklungsverzögerung zeigen.
Weitere Anzeichen und Symptome bei Kindern im schulpflichtigen Alter sind Bettnässen, Erbrechen, verminderte Empfindlichkeit gegenüber Temperaturschwankungen und Schmerzen, schlechtes Gleichgewicht, abnormale Krümmung der Wirbelsäule (Skoliose), schlechte Knochenqualität und erhöhtes Risiko für Knochenbrüche sowie Nieren- und Herzprobleme. Betroffene Personen haben auch eine schlechte Regulierung des Blutdrucks. Beim Stehen kann es zu einem starken Blutdruckabfall kommen (orthostatische Hypotonie), der Schwindel, verschwommenes Sehen oder Ohnmacht verursachen kann. Sie können auch Episoden von Bluthochdruck haben, wenn sie nervös oder aufgeregt sind oder wenn sie Erbrechen. Etwa ein Drittel der Kinder mit familiärer Dysautonomie haben Lernschwierigkeiten, wie eine kurze Aufmerksamkeitsspanne, die spezielle Bildungskurse erfordern. Im Erwachsenenalter haben Betroffene oft zunehmende Schwierigkeiten mit dem Gleichgewicht und dem Gehen ohne Hilfe. Andere Probleme, die im Jugendalter oder im frühen Erwachsenenalter auftreten können, sind Lungenschäden aufgrund wiederholter Infektionen, eingeschränkte Nierenfunktion und Verschlechterung des Sehvermögens aufgrund der schrumpfenden Größe (Atrophie) der Sehnerven, die Informationen von den Augen zum Gehirn transportieren.
Typ 3, familiäre Dysautonomie (FD) oder Riley-Day-Syndrom, ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die vorwiegend bei Juden osteuropäischer Abstammung auftritt. Patienten mit sensorischen und autonomen Störungen. Neugeborene haben einen fehlenden oder schwachen Saugreflex, Hypotonie und Hypothermie. Verzögerte körperliche Entwicklung, schlechte Temperatur und motorische Inkoordination treten in der frühen Kindheit auf. Weitere Merkmale sind reduzierte oder fehlende Tränen, depressive tiefe Sehnenreflexe, fehlender Hornhautreflex, posturale Hypotonie und relative Gleichgültigkeit gegenüber Schmerzen. Skoliose ist häufig. Intelligenz bleibt normal. Viele Patienten sterben im Säuglings- und Kindesalter. Mangel an Flare mit intradermalem Histamin wird gesehen. Die Histopathologie des peripheren Nervs zeigt eine reduzierte Anzahl von myelinisierten und nicht-myelinisierten Axonen. Die Katecholaminenden fehlen.
Gene im Zusammenhang mit erblicher sensorischer und autonomer Neuropathie Typ 3:
Mutationen im IKBKAP-Gen verursachen familiäre Dysautonomie.
Das IKBKAP-Gen liefert Anweisungen zur Herstellung eines Proteins namens IKK complex-associated Protein (IKAP). Dieses Protein kommt in einer Vielzahl von Zellen im ganzen Körper vor, einschließlich Gehirnzellen.
Fast alle Personen mit familiärer Dysautonomie haben zwei Kopien derselben IKBKAP-Genmutation in jeder Zelle. Diese Mutation kann stören, wie Informationen im IKBKAP-Gen zusammengesetzt werden, um einen Bauplan für die Produktion von IKAP-Protein zu erstellen. Als Folge dieses Fehlers wird eine reduzierte Menge an normalem IKAP-Protein produziert. Diese Mutation verhält sich jedoch inkonsistent. Einige Zellen produzieren nahezu normale Mengen des Proteins, und andere Zellen — insbesondere Gehirnzellen — haben sehr wenig von dem Protein. Kritische Aktivitäten in Gehirnzellen werden wahrscheinlich durch reduzierte Mengen oder das Fehlen von IKAP-Protein gestört, was zu Anzeichen und Symptomen einer familiären Dysautonomie führt.
Typ 4, angeborene Unempfindlichkeit gegen Schmerzen mit Anhidroseedit
Angeborene Unempfindlichkeit gegen Schmerzen mit Anhidrose (CIPA), auch bekannt als hereditäre sensorische und autonome Neuropathie Typ IV (HSAN IV), ist gekennzeichnet durch Unempfindlichkeit gegen Schmerzen, Anhidrose (die Unfähigkeit zu schwitzen) und geistige Behinderung. Die Fähigkeit, alle Schmerzen (einschließlich viszeraler Schmerzen) zu spüren, fehlt, was zu wiederholten Verletzungen führt, einschließlich: orale Selbstverstümmelung (Beißen von Zunge, Lippen und Mundschleimhaut); beißen der Fingerspitzen; Blutergüsse, Narben und Infektionen der Haut; multiple Knochenbrüche (von denen viele nicht richtig heilen); und wiederkehrende Gelenkverrenkungen, die zu Gelenkdeformitäten führen. Tastsinn, Vibration und Position sind normal. Anhidrose prädisponiert für wiederkehrende Fieberepisoden, die häufig die erste Manifestation von CIPA sind. Hypothermie in kalten Umgebungen tritt ebenfalls auf. Bei den meisten Betroffenen wird eine unterschiedlich starke geistige Behinderung beobachtet, Hyperaktivität und emotionale Labilität sind häufig.
Die hereditäre sensorische Neuropathie Typ IV (HSN4) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch den Verlust der Empfindung (sensorischer Verlust) gekennzeichnet ist, insbesondere in den Füßen und Beinen und weniger stark in den Händen und Unterarmen. Der sensorische Verlust ist auf eine abnormale Funktion kleiner, nicht myelinisierter Nervenfasern und Teile des Rückenmarks zurückzuführen, die die Reaktionen auf Schmerz und Temperatur sowie andere unwillkürliche oder automatische Körperprozesse steuern. Schwitzen fehlt bei dieser Störung fast vollständig. Geistige Behinderung ist in der Regel vorhanden.
Typ 4, angeborene Schmerzunempfindlichkeit mit Anhidrose (CIPA), ist autosomal rezessiv und betrifft Säuglinge mit Episoden von Hyperthermie, die nicht mit der Umgebungstemperatur, der Anhidrose und der Schmerzunempfindlichkeit zusammenhängen. Palmar Haut ist verdickt und Charcot Gelenke sind häufig vorhanden. NCV zeigt, dass motorische und sensorische Nervenaktionspotentiale normal sind. Die Histopathologie der peripheren Nervenbiopsie zeigt, dass kleine unmyelinisierte Fasern und Mitochondrien abnormal vergrößert sind.
Behandlung der hereditären sensorischen und autonomen Neuropathie Typ 4:
Behandlung von Manifestationen: Die Behandlung ist unterstützend und wird am besten von Spezialisten für Pädiatrie, Orthopädie, Zahnmedizin, Augenheilkunde und Dermatologie durchgeführt. Bei Anhidrose: Die Überwachung der Körpertemperatur hilft, rechtzeitig Maßnahmen zur Vorbeugung / Behandlung von Hyperthermie oder Hypothermie zu ergreifen. Bei Schmerzunempfindlichkeit: Ändern Sie die Aktivitäten eines Kindes so weit wie möglich, um Verletzungen vorzubeugen. Die Unfähigkeit, eine angemessene Immobilisierung als Behandlung für orthopädische Verletzungen bereitzustellen, verzögert häufig die Heilung; Zusätzlich erhöhen Verstrebungen und invasive orthopädische Verfahren das Infektionsrisiko. Zu den Methoden zur Vorbeugung von Verletzungen der Lippen, der Mundschleimhaut, der Zunge und der Zähne gehören die Zahnextraktion und / oder das Feilen (Glätten) der scharfen Schneidekanten der Zähne und / oder die Verwendung eines Mundschutzes. Die neurotrophe Keratitis wird am besten mit routinemäßiger Pflege trockener Augen, Vorbeugung von Hornhautinfektionen und täglicher Beobachtung der Augenoberfläche behandelt. Interventionen für verhaltens-, entwicklungs- und motorische Verzögerungen sowie pädagogische und soziale Unterstützung für Kinder und Jugendliche im schulpflichtigen Alter werden empfohlen.
Prävention von Sekundärkomplikationen: Regelmäßige zahnärztliche Untersuchungen und Einschränkung der Süßigkeiten zur Vorbeugung von Zahnkaries; frühzeitige Behandlung von Zahnkaries und Parodontitis zur Vorbeugung von Osteomyelitis des Unterkiefers. Während und nach chirurgischen Eingriffen können mögliche Komplikationen, die sofort erkannt und behandelt werden müssen, Hyper- oder Hypothermie und unzureichende Sedierung sein, die unerwartete Bewegungen auslösen und zu sekundären Verletzungen führen können.
Typ 5, angeborene Schmerzunempfindlichkeit mit partieller Anhidrosedit
Die hereditäre sensorische und autonome Neuropathie Typ V (HSAN5) ist eine Erkrankung, die hauptsächlich die sensorischen Nervenzellen (sensorischen Neuronen) betrifft, die Informationen über Empfindungen wie Schmerz, Temperatur und Berührung übertragen. Diese Empfindungen sind bei Menschen mit HSAN5 beeinträchtigt.
Die Anzeichen und Symptome von HSAN5 treten früh auf, normalerweise bei der Geburt oder im Säuglingsalter. Menschen mit HSAN5 verlieren die Fähigkeit, Schmerzen, Hitze und Kälte zu fühlen. Tiefe Schmerzwahrnehmung, das Gefühl von Schmerzen durch Verletzungen von Knochen, Bändern oder Muskeln, ist besonders bei Menschen mit HSAN5 betroffen. Aufgrund der Unfähigkeit, tiefe Schmerzen zu spüren, erleiden Betroffene wiederholt schwere Verletzungen wie Knochenbrüche und Gelenkverletzungen, die unbemerkt bleiben. Wiederholtes Trauma kann zu einem Zustand führen, der Charcot-Gelenke genannt wird, bei denen die Knochen und das Gewebe, die Gelenke umgeben, zerstört werden.
Typ 5, angeborene Schmerzunempfindlichkeit mit partieller Anhidrose, manifestiert sich auch mit angeborener Schmerzunempfindlichkeit & Anhidrose. Es gibt eine selektive Abwesenheit von kleinen myelinisierten Fasern, die es von Typ IV (CIPA) unterscheiden.
Gene im Zusammenhang mit erblicher sensorischer und autonomer Neuropathie Typ 5:
Mutationen im NGF-Gen verursachen HSAN5. Das NGF-Gen liefert Anweisungen zur Herstellung eines Proteins namens Nervenwachstumsfaktor Beta (NGFß), das für die Entwicklung und das Überleben von Nervenzellen (Neuronen), einschließlich sensorischer Neuronen, wichtig ist. Das NGFß-Protein bindet an seine Rezeptoren, die sich auf der Oberfläche von Neuronen befinden. Die Bindung des NGFß-Proteins an seinen Rezeptor überträgt Signale an die Zelle, um zu wachsen und zu reifen und spezialisierte Funktionen zu übernehmen (differenzieren). Diese Bindung blockiert auch Signale in der Zelle, die den Prozess der Selbstzerstörung (Apoptose) auslösen. Darüber hinaus spielt die NGFß-Signalisierung eine Rolle bei der Schmerzempfindung. Die Mutation des NGF-Gens führt zur Produktion eines Proteins, das nicht an den Rezeptor binden kann und Signale nicht richtig überträgt. Ohne die richtige Signalgebung sterben sensorische Neuronen ab und die Schmerzempfindung wird verändert, was dazu führt, dass Menschen mit HSAN5 nicht in der Lage sind, Schmerzen zu empfinden.