Cinque diverse entità cliniche sono state descritte sotto neuropatie sensoriali e autonomiche ereditarie – tutte caratterizzate da progressiva perdita di funzione che colpisce prevalentemente i nervi sensoriali periferici. La loro incidenza è stata stimata in circa 1 su 25.000.
Tipo 1Edit
La neuropatia sensoriale ereditaria di tipo 1 è una condizione caratterizzata da anomalie nervose nelle gambe e nei piedi (neuropatia periferica). Molte persone con questa condizione hanno formicolio, debolezza e una ridotta capacità di sentire dolore e senso caldo e freddo. Alcuni individui affetti non perdono la sensazione, ma sentono invece dolori lancinanti alle gambe e ai piedi. Come il disturbo progredisce, le anomalie sensoriali possono influenzare le mani, braccia, spalle e addome. Gli individui affetti possono anche sperimentare atrofia muscolare e debolezza man mano che invecchiano, ma questo varia ampiamente all’interno delle famiglie.
Le persone affette tipicamente ottengono le piaghe aperte (ulcere) sui loro piedi o mani o le infezioni del tessuto molle delle punte delle dita (whitlows) che sono lente guarire. Poiché le persone colpite non possono sentire il dolore di queste piaghe, potrebbero non cercare subito un trattamento. Senza trattamento, le ulcere possono essere infettate e possono richiedere l’amputazione dell’area circostante.
Anche se raramente, le persone con neuropatia sensoriale ereditaria di tipo 1 possono sviluppare perdita dell’udito causata da anomalie dell’orecchio interno (ipoacusia neurosensoriale).
I segni e i sintomi della neuropatia sensoriale ereditaria di tipo 1 compaiono tipicamente durante l’adolescenza o gli anni venti di una persona. Mentre le caratteristiche di questo disturbo tendono a peggiorare nel tempo, gli individui affetti hanno una normale aspettativa di vita se segni e sintomi sono adeguatamente trattati.
Il tipo 1 è la forma più comune tra i 5 tipi di HSAN. I suoi nomi storici includono mal perforant du pied, neuropatia ulcero-mutilante, ulcere perforanti ereditarie, trofoneurosi familiare, siringomielia familiare, neuropatia radicolare sensoriale ereditaria, tra gli altri. Questo tipo include una malattia popolare Sindrome di Charcot-Marie-Tooth tipo 2B (HMSN 2B). questo è anche chiamato come HSAN sub-tipo 1C.
Tipo 1 è ereditato come un tratto autosomico dominante. La malattia di solito inizia durante la prima adolescenza o l’età adulta. La malattia è caratterizzata dalla perdita della sensazione di dolore principalmente nelle parti distali degli arti inferiori; cioè, nelle parti delle gambe più lontane dal centro del corpo. Poiché le persone colpite non possono sentire dolore, le lesioni minori in questa zona potrebbero non essere immediatamente riconosciute e possono svilupparsi in estese ulcerazioni. Una volta che si verifica l’infezione, ulteriori complicazioni come la progressiva distruzione delle ossa sottostanti possono seguire e possono richiedere l’amputazione. In rari casi, la malattia è accompagnata da sordità nervosa e deperimento muscolare. Il disturbo autonomo, se presente, appare come anidrosi, un’anomalia di sudorazione. Gli esami della struttura e della funzione nervosa hanno mostrato segni di degenerazione neuronale come una marcata riduzione del numero di fibre mielinizzate e perdita assonale. I neuroni sensoriali perdono la capacità di trasmettere segnali, mentre i motoneuroni hanno ridotto la capacità di trasmettere segnali.
Geni correlati alla neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria di tipo 1:
Mutazioni nel gene SPTLC1 causano neuropatia sensoriale ereditaria di tipo 1. Il gene SPTLC1 fornisce istruzioni per la produzione di una parte (subunità) di un enzima chiamato serina palmitoiltransferasi (SPT). L’enzima SPT è coinvolto nella produzione di alcuni grassi chiamati sfingolipidi. Gli sfingolipidi sono componenti importanti delle membrane cellulari e svolgono un ruolo in molte funzioni cellulari.
Le mutazioni del gene SPTLC1 riducono la quantità di subunità SPTLC1 prodotta e determinano un enzima SPT con funzione ridotta. Una mancanza di enzima SPT funzionale porta ad una diminuzione della produzione di sfingolipidi e un accumulo dannoso di alcuni sottoprodotti. Gli sfingolipidi si trovano nella mielina, che è la copertura che protegge i nervi e promuove l’efficiente trasmissione degli impulsi nervosi. Una diminuzione degli sfingolipidi interrompe la formazione della mielina, causando che le cellule nervose diventino meno efficienti e alla fine muoiano. Quando gli sfingolipidi non vengono prodotti, un accumulo di sottoprodotti tossici può anche portare alla morte delle cellule nervose. Questa graduale distruzione delle cellule nervose provoca perdita di sensibilità e debolezza muscolare nelle persone con neuropatia sensoriale ereditaria di tipo 1.
Tipo 2, Neuropatia sensoriale congenitaedit
Neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria il tipo II (HSAN2) è una condizione che colpisce principalmente le cellule nervose sensoriali (neuroni sensoriali) che trasmettono informazioni su sensazioni come dolore, temperatura e tatto. Queste sensazioni sono compromesse nelle persone con HSAN2. In alcune persone colpite, la condizione può anche causare lievi anomalie del sistema nervoso autonomo, che controlla le funzioni involontarie del corpo come la frequenza cardiaca, la digestione e la respirazione. I segni ed i sintomi di HSAN2 cominciano tipicamente nell’infanzia o nella prima infanzia.
Il primo segno di HSAN2 è di solito intorpidimento delle mani e dei piedi. Subito dopo, le persone colpite perdono la capacità di sentire dolore o senso caldo e freddo. Le persone con HSAN2 spesso sviluppano piaghe aperte (ulcere) sulle mani e sui piedi. Poiché le persone colpite non possono sentire il dolore di queste piaghe, potrebbero non cercare subito un trattamento. Senza trattamento, le ulcere possono essere infettate e possono portare all’amputazione dell’area interessata. L’autolesionismo involontario è comune nelle persone con HSAN2, in genere mordendo la lingua, le labbra o le dita. Queste lesioni possono portare all’amputazione spontanea delle aree colpite. Le persone colpite hanno spesso lesioni e fratture nelle mani, nei piedi, negli arti e nelle articolazioni che non vengono trattate a causa dell’incapacità di provare dolore. Lesioni ripetute possono portare a una condizione chiamata articolazioni di Charcot, in cui le ossa e i tessuti circostanti le articolazioni vengono distrutti.
Gli effetti di HSAN2 sul sistema nervoso autonomo sono più variabili. Alcuni bambini con HSAN2 hanno problemi a succhiare, il che rende difficile per loro mangiare. Le persone con HSAN2 possono sperimentare episodi in cui la respirazione rallenta o si ferma per brevi periodi( apnea); problemi digestivi come il riflusso di acidi dello stomaco nell’esofago (reflusso gastroesofageo); o lenti riflessi lampeggianti o gag. Gli individui affetti possono anche avere deboli riflessi tendinei profondi, come il riflesso in fase di test quando un medico batte il ginocchio con un martello.
Alcune persone con HSAN2 sperimentano una diminuzione del senso del gusto a causa della perdita di un tipo di gemma del gusto sulla punta della lingua chiamata papille fungiformi linguali.
Il tipo 2, neuropatia sensoriale congenita (anche storicamente nota come malattia di Morvan), è caratterizzato dall’insorgenza dei sintomi nella prima infanzia o nell’infanzia. Gli arti inferiori superiori & sono affetti da ulcerazioni croniche e lesioni multiple a dita e piedi. La sensazione di dolore è influenzata prevalentemente e i riflessi tendinei profondi sono ridotti. L’autoamputazione delle falangi distali è comune e così è la degenerazione articolare neuropatica. L’NCV mostra potenziali di azione nervosa sensoriali ridotti o assenti e la biopsia nervosa mostra una perdita totale di fibre mielinizzate e un numero ridotto di fibre non mielinizzate. È ereditato come condizione autosomica recessiva.
Geni correlati alla neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria Tipo 2:
Esistono due tipi di HSAN2, chiamati HSAN2A e HSAN2B, ciascuno causato da mutazioni in un gene diverso. HSAN2A è causato da mutazioni nel gene WNK1 e HSAN2B è causato da mutazioni nel gene FAM134B. Sebbene siano coinvolti due geni diversi, i segni e i sintomi di HSAN2A e HSAN2B sono gli stessi.
Il gene WNK1 fornisce le istruzioni per fare le versioni multiple (isoforme) della proteina WNK1. HSAN2A è causato da mutazioni che colpiscono una particolare isoforma chiamata proteina WNK1 / HSN2. Questa proteina si trova nelle cellule del sistema nervoso, comprese le cellule nervose che trasmettono le sensazioni di dolore, temperatura e tatto (neuroni sensoriali). Le mutazioni coinvolte nel risultato HSAN2A in una proteina anormalmente breve WNK1 / HSN2. Sebbene la funzione di questa proteina sia sconosciuta, è probabile che la versione anormalmente breve non possa funzionare correttamente. Le persone con HSAN2A hanno una riduzione del numero di neuroni sensoriali; tuttavia, il ruolo che le mutazioni WNK1/HSN2 giocano in quella perdita non è chiaro.
HSAN2B è causato da mutazioni nel gene FAM134B. Queste mutazioni possono portare a una proteina anormalmente breve e non funzionale. La proteina FAM134B si trova nei neuroni sensoriali e autonomici. È coinvolto nella sopravvivenza dei neuroni, in particolare quelli che trasmettono segnali di dolore, che sono chiamati neuroni nocicettivi. Quando la proteina FAM134B non è funzionale, i neuroni muoiono da un processo di autodistruzione chiamato apoptosi.
La perdita di neuroni porta all’incapacità di sentire dolore, temperatura e sensazioni tattili e alla compromissione del sistema nervoso autonomo visto nelle persone con HSAN2.
Tipo 3, disautonomiaEdit familiare
La disautonomia familiare è una malattia genetica che colpisce lo sviluppo e la sopravvivenza di alcune cellule nervose. Il disturbo disturba le cellule del sistema nervoso autonomo, che controlla azioni involontarie come la digestione, la respirazione, la produzione di lacrime e la regolazione della pressione sanguigna e della temperatura corporea. Colpisce anche il sistema nervoso sensoriale, che controlla le attività legate ai sensi, come il gusto e la percezione del dolore, del calore e del freddo. La disautonomia familiare è anche chiamata neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria, di tipo III.
I problemi relativi a questo disturbo compaiono per la prima volta durante l’infanzia. I primi segni e sintomi includono scarso tono muscolare (ipotonia), difficoltà di alimentazione, scarsa crescita, mancanza di lacrime, frequenti infezioni polmonari e difficoltà a mantenere la temperatura corporea. I neonati più grandi e i bambini piccoli con disautonomia familiare possono trattenere il respiro per periodi di tempo prolungati, il che può causare un aspetto bluastro della pelle o delle labbra (cianosi) o svenimenti. Questo comportamento che trattiene il respiro di solito si ferma all’età di 6 anni. Le pietre miliari dello sviluppo, come camminare e parlare, sono solitamente ritardate, anche se alcuni individui affetti non mostrano segni di ritardo dello sviluppo.
Ulteriori segni e sintomi nei bambini in età scolare includono bagnare il letto, episodi di vomito, ridotta sensibilità ai cambiamenti di temperatura e al dolore, scarso equilibrio, curvatura anormale della colonna vertebrale (scoliosi), scarsa qualità ossea e aumento del rischio di fratture ossee e problemi renali e cardiaci. Gli individui affetti hanno anche una scarsa regolazione della pressione sanguigna. Possono verificarsi un brusco calo della pressione sanguigna in piedi (ipotensione ortostatica), che può causare vertigini, visione offuscata o svenimento. Possono anche avere episodi di pressione alta quando nervoso o eccitato, o durante episodi di vomito. Circa un terzo dei bambini con disautonomia familiare ha difficoltà di apprendimento, come una breve capacità di attenzione, che richiedono classi di educazione speciale. Con l’età adulta, le persone colpite hanno spesso crescenti difficoltà con l’equilibrio e camminare senza aiuto. Altri problemi che possono comparire nell’adolescenza o nella prima età adulta includono danni ai polmoni a causa di infezioni ripetute, compromissione della funzionalità renale e peggioramento della vista a causa della riduzione delle dimensioni (atrofia) dei nervi ottici, che trasportano informazioni dagli occhi al cervello.
Il tipo 3, disautonomia familiare (FD) o sindrome di Riley-Day, è una malattia autosomica recessiva osservata prevalentemente negli ebrei di discendenza dell’Europa orientale. I pazienti presentano disturbi sensoriali e autonomici. I neonati hanno un riflesso di aspirazione assente o debole, ipotonia e ipotermia. Sviluppo fisico ritardato, scarsa temperatura e incoordinazione motoria sono osservati nella prima infanzia. Altre caratteristiche includono lacrime ridotte o assenti, riflessi tendinei profondi depressi, riflesso corneale assente, ipotensione posturale e relativa indifferenza al dolore. La scoliosi è frequente. L’intelligenza rimane normale. Molti pazienti muoiono durante l’infanzia e l’infanzia. È stata osservata mancanza di flare con istamina intradermica. L’istopatologia del nervo periferico mostra un numero ridotto di assoni mielinizzati e non mielinizzati. Le terminazioni catecolamine sono assenti.
Geni correlati alla neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria di tipo 3:
Mutazioni nel gene IKBKAP causano disautonomia familiare.
Il gene IKBKAP fornisce istruzioni per la produzione di una proteina chiamata IKK complex-associated protein (IKAP). Questa proteina si trova in una varietà di cellule in tutto il corpo, comprese le cellule cerebrali.
Quasi tutti gli individui con disautonomia familiare hanno due copie della stessa mutazione del gene IKBKAP in ogni cellula. Questa mutazione può disturbare il modo in cui le informazioni nel gene IKBKAP vengono messe insieme per creare un progetto per la produzione di proteine IKAP. Come risultato di questo errore, viene prodotta una quantità ridotta di normale proteina IKAP. Questa mutazione si comporta in modo incoerente, tuttavia. Alcune cellule producono quantità quasi normali della proteina, e altre cellule-in particolare le cellule cerebrali-hanno molto poco della proteina. Le attività critiche nelle cellule cerebrali sono probabilmente interrotte da quantità ridotte o dall’assenza di proteine IKAP, portando ai segni e sintomi della disautonomia familiare.
Tipo 4, insensibilità Congenita al dolore anhidrosisEdit
insensibilità Congenita al dolore anhidrosis (CIPA), noto anche come ereditaria sensoriale e neuropatia autonomica di tipo IV (HSAN IV), è caratterizzata da insensibilità al dolore, anhidrosis (l’incapacità di sudore), e alla disabilità intellettiva. La capacità di percepire tutto il dolore (compreso il dolore viscerale) è assente, con conseguente lesioni ripetute tra cui: auto-mutilazione orale (mordere della lingua, delle labbra e della mucosa buccale); mordere della punta delle dita; lividi, cicatrici e infezioni della pelle; fratture ossee multiple (molte delle quali non riescono a guarire correttamente); e dislocazioni articolari ricorrenti con conseguente deformità articolare. Senso del tatto, vibrazione, e la posizione sono normali. L’anidrosi predispone a episodi febbrili ricorrenti che sono spesso la manifestazione iniziale della CIPA. Si verifica anche l’ipotermia in ambienti freddi. La disabilità intellettiva di vario grado è osservata nella maggior parte degli individui affetti; iperattività e labilità emotiva sono comuni.
La neuropatia sensoriale ereditaria di tipo IV (HSN4) è una rara malattia genetica caratterizzata dalla perdita di sensibilità (perdita sensoriale), specialmente nei piedi e nelle gambe e, meno gravemente, nelle mani e negli avambracci. La perdita sensoriale è dovuta al funzionamento anormale di piccole fibre nervose non mielinizzate e porzioni del midollo spinale che controllano le risposte al dolore e alla temperatura, nonché altri processi corporei involontari o automatici. La sudorazione è quasi completamente assente con questo disturbo. La disabilità intellettiva è solitamente presente.
Tipo 4, insensibilità congenita al dolore con anhidrosis (CIPA), è una condizione autosomica recessiva e infanti affetti presenti con episodi di ipertermia non correlati alla temperatura ambientale, anhidrosis e insensibilità al dolore. La pelle palmare è ispessita e le articolazioni di charcot sono comunemente presenti. L’NCV mostra che i potenziali di azione dei nervi motori e sensoriali sono normali. L’istopatologia della biopsia del nervo periferico rivela piccole fibre non mielinizzate assenti e i mitocondri sono anormalmente ingranditi.
Gestione della neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria di tipo 4:
Trattamento delle manifestazioni: il trattamento è di supporto ed è meglio fornito da specialisti in pediatria, ortopedia, odontoiatria, oftalmologia e dermatologia. Per l’anidrosi: il monitoraggio della temperatura corporea aiuta a istituire misure tempestive per prevenire/gestire l’ipertermia o l’ipotermia. Per insensibilità al dolore: Modificare quanto più ragionevole attività di un bambino per prevenire lesioni. L’incapacità di fornire l’immobilizzazione adeguata come trattamento per le lesioni ortopediche spesso ritarda la guarigione; inoltre, le procedure ortopediche di rinforzo e invasive aumentano il rischio di infezione. I metodi utilizzati per prevenire lesioni alle labbra, mucosa buccale, lingua e denti includono l’estrazione del dente e/o la limatura (levigatura) dei bordi taglienti incisali dei denti e / o l’uso di un paradenti. La cura della pelle con idratanti può aiutare a prevenire l’ipercheratosi palmare e plantare e il rischio di cracking e secondario di infezione; la cheratite neurotrofica è meglio trattata con la cura di routine per gli occhi asciutti, la prevenzione dell’infezione corneale e l’osservazione quotidiana della superficie oculare. Sono raccomandati interventi per ritardi comportamentali, di sviluppo e motori, nonché supporto educativo e sociale per bambini e adolescenti in età scolare.
Prevenzione delle complicanze secondarie: esami dentali regolari e restrizione dei dolci per prevenire la carie dentale; trattamento precoce della carie dentale e della malattia parodontale per prevenire l’osteomielite della mandibola. Durante e dopo le procedure chirurgiche, le potenziali complicazioni da identificare e gestire prontamente includono iper-o ipotermia e sedazione inadeguata, che possono innescare movimenti imprevisti e provocare lesioni secondarie.
Tipo 5, Insensibilità congenita al dolore con anidrosi partialemodifica
Neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria il tipo V (HSAN5) è una condizione che colpisce principalmente le cellule nervose sensoriali (neuroni sensoriali), che trasmettono informazioni su sensazioni come dolore, temperatura e tatto. Queste sensazioni sono compromesse nelle persone con HSAN5.
I segni e i sintomi di HSAN5 compaiono precocemente, di solito alla nascita o durante l’infanzia. Le persone con HSAN5 perdono la capacità di sentire dolore, calore e freddo. La percezione profonda del dolore, la sensazione di dolore da lesioni alle ossa, ai legamenti o ai muscoli, è particolarmente influenzata nelle persone con HSAN5. A causa dell’incapacità di provare dolore profondo, le persone colpite subiscono lesioni gravi ripetute come fratture ossee e lesioni articolari che passano inosservate. Il trauma ripetuto può portare a una condizione chiamata articolazioni di Charcot, in cui le ossa e i tessuti circostanti le articolazioni vengono distrutti.
Tipo 5, insensibilità congenita al dolore con anidrosi parziale, si manifesta anche con insensibilità congenita al dolore & anidrosi. C’è un’assenza selettiva di piccole fibre mielinizzate che la differenziano dal tipo IV (CIPA).
Geni correlati alla neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria di tipo 5:
Mutazioni nel gene NGF causano HSAN5. Il gene NGF fornisce istruzioni per la produzione di una proteina chiamata fattore di crescita del nervo beta (NGFß) che è importante nello sviluppo e nella sopravvivenza delle cellule nervose (neuroni), compresi i neuroni sensoriali. La proteina NGFß funziona attaccandosi (legandosi) ai suoi recettori, che si trovano sulla superficie dei neuroni. Il legame della proteina NGFß al suo recettore trasmette segnali alla cellula per crescere e maturare e assumere funzioni specializzate (differenziare). Questo legame blocca anche i segnali nella cellula che iniziano il processo di autodistruzione (apoptosi). Inoltre, la segnalazione NGFß svolge un ruolo nella sensazione di dolore. La mutazione del gene NGF porta alla produzione di una proteina che non può legarsi al recettore e non trasmette correttamente i segnali. Senza la corretta segnalazione, i neuroni sensoriali muoiono e la sensazione di dolore viene alterata, con conseguente incapacità delle persone con HSAN5 di provare dolore.