cererea lui Henric al VIII-lea pentru o dispensă din căsătoria sa cu Ecaterina de Aragon a fost în mare parte nesocotită de Clement, deoarece nepotul Ecaterinei s-a întâmplat să fie împăratul Carol al V-lea.refuzul său de a acorda dispensa a dus la Marea Schismă din Anglia în 1534, cu puțin timp înainte de moartea lui Clement. Henric a declarat nulă căsătoria sa cu Catherine și s-a căsătorit cu Anne Boleyn în ianuarie 1533, ceea ce a dus la excomunicarea sa de către Clement la 11 iulie a aceluiași an.
între timp, cu toate tulburările legate de pierderea Angliei, atacul lui Martin Luther asupra primatului papilor și a corupției clericale nu a putut decât să reușească. Carol al V-lea a ajutat de fapt reforma, permițându-i lui Luther să-și extindă influența în toată Germania. Ceea ce ar fi putut afecta rezultatul a fost un consiliu general, pe care Clement nu l-a convocat, grăbind astfel efectele și sporind popularitatea Reformei Protestante.
reforma era evident necesară chiar în cadrul Bisericii Catolice. Încă din 1517, s-au făcut încercări de reformare a ordinelor religioase notoriu corupte. Mai multe confraternități formate atât din laici, cât și din clerici se uneau pentru a oferi preoți devotați să administreze sacramente și să ducă vieți exemplare din punct de vedere moral. Acestor ordine nou formate li s-au alăturat ordine reformate și nu numai că practicau penitența, ceea ce lipsea grav din practicile secularizate în care erau angajați, dar și serveau nevoilor săracilor. Până în 1534, Ignatie de Loyola a organizat o armată spirituală pentru a lupta împotriva ereziei și pentru a fi în slujba Papei. Ei s-au numit Societatea lui Isus, iezuiții și au devenit principalul mijloc de a aduce schimbări constructive în cadrul unei biserici compromise moral. Înființarea universităților Catolice și munca lor misionară i-au făcut principalii apărători ai papalității și sunt încă influenți până în prezent.
abilitățile și punctele forte ale lui Clement erau cele ale unui savant și ale unui patron al artelor, nu cele ale unui papă. Lipsa sa de succes politic care a dus la jefuirea Romei, răspândirea credinței protestante dincolo de Germania în mare parte din Europa de Nord și schisma cu Anglia, totuși, nu a diminuat binele pe care a încercat să-l facă opunându-se exceselor Inchiziției spaniole și compasiunii Sale pentru evreii forțați să fie botezați la acea vreme.
mult spre meritul său erau operele de artă produse la acea vreme. Lucrările lui Cellini, bijutier și sculptor, și Michaelangelo pe care l-a însărcinat să picteze Judecata de Apoi în Capela Sixtină au fost doar două. A fost prieten cu unii dintre cei mai renumiți gânditori renascentiști, cum ar fi Erasmus. A fost patronul istoricului Machiavelli. A extins Biblioteca Vaticanului, a restaurat și înfrumusețat biserici și clădiri din Roma și a finalizat lucrările la fortificațiile din oraș.
Clement al VII-lea a murit în 1534 și a fost înmormântat în Santa Maria Sopra Minerva vizavi de vărul său, Papa Leon al X-lea.