Remielinizarea este activată și reglată de o varietate de factori care înconjoară locurile leziunii care controlează migrarea și diferențierea celulelor precursoare oligodendrocite. Remielinizarea arată diferit de mielinizarea dezvoltării în structura mielinei formate. Motivele pentru acest lucru sunt neclare, dar funcția corectă a axonului este restabilită indiferent. Poate de cel mai mare interes sunt factorii de inhibare și promovare a acestui proces fiziologic. O modalitate prin care acest proces poate fi urmărit este urmărirea diferitelor secvențe de activare a proteinelor care au arătat cât de repede începe remielinizarea după rănire (în câteva zile).
caracteristicile axonilor remielinizațiedit
cea mai notabilă dovadă că remielinizarea a avut loc pe un axon este teaca subțire de mielină creată de un oligodendrocit, deși motivul pentru care noua teacă de mielină este mai subțire rămâne neclar. Acest lucru poate fi cuantificat în raportul g, raportul dintre diametrul axonului însuși și diametrul exterior al fibrei mielinizate. Axonii remielinizați tind să aibă valori mai apropiate de 1, indicând o teacă de mielină mai subțire decât cei mielinizați în mod natural. Diferențele raportului g sunt mai puțin evidente pe axonii mai mici.
învelișurile de mielină din SNC.
mielina mai subțire nu numai că restabilește protecția axonului împotriva degradării, dar restabilește și o viteză de conducere mai rapidă. Cu toate acestea, viteza de conducere nu este la fel de puternică ca axonii mielinizați în mod natural, iar nodurile Ranvier sunt înclinate să fie mai largi, ceea ce duce la o acoperire mai mică în axon de către mielină decât ceea ce este natural.
implicarea OPCEDIT
celulele precursoare ale oligodendrocitelor sau OPC sunt principalele celule responsabile de remielinizarea axonilor demielinizați. Există două modificări fiziologice care trebuie să apară la OPC pentru ca remielinizarea să apară. Odată ce este trimis un semnal că este necesară remielinizarea, OPC-urile vor migra mai întâi la axonul deteriorat. Acest proces poate fi semnalat sau îmbunătățit de microglia sau astrocite la site-ul axonului rănit care stimulează căile OPC migratoare de acolo, celulele trebuie să se diferențieze de a fi progenitoare la a fi pre-oligodendrocite, apoi oligodendrocite premielinizante și, în cele din urmă, oligodendrocite mature. Aceste oligodendrocite pot înfășura apoi axonii deteriorați cu teci noi de mielină. Acest proces de diferențiere prin mai multe faze are multe căi implicate și directe și factori necesari pentru finalizarea acestui proces. Este ușor să opriți complet remielinizarea cu eșecul unui număr de căi.
factori de Propagaredit
una dintre dificultățile studierii remielinizării este varietatea factorilor care joacă un rol în diferențierea progenitorilor oligodendrocitelor. În timp ce unii factori promovează și alții inhibă, totuși unii factori despre care se știe că sunt implicați nu sunt încă suficient de înțeleși pentru a ști dacă promovează, inhibă sau le face pe amândouă. Mulți factori sunt prost înțeleși și sunt supuși multor schimbări pe măsură ce se fac cercetări.
citokine și chemokinesEdit
citokinele mediază răspunsurile inflamatorii care promovează eliminarea agenților patogeni și a resturilor, astfel încât să se evite deteriorarea ulterioară a țesuturilor. Prea mult poate însemna moartea celulelor, dar eșecul de a propaga citokine deloc în remielinizare are ca rezultat lipsa eliminării resturilor la un situs Axon deteriorat; s-a demonstrat că această acumulare de mielină și resturi de oligodendrocite inhibă diferențierea celulelor precursoare oligodendrocite. Mai exact, citokinele promovează TNFR2 și în cele din urmă TNF-alfa, care joacă un rol cheie în diferențierea OPC.
s-a demonstrat, de asemenea, că chemokinele sunt implicate în ghidarea celulelor imune către locurile leziunilor axonice pentru a facilita inflamația și eliminarea resturilor, precum și, eventual, ghidarea migrării OPC-urilor către locurile leziunii. Deci, chemokinele sunt direct implicate atât în migrarea, cât și în diferențierea OPC-urilor. Chemokinele specifice implicate în fiecare dintre aceste două procese sunt cunoscute: CXCL12 este legat de migrație și diferențierea este crescută cu o creștere a CXCR7 și o scădere a CXCR4. În anumite boli demielinizante, s-a demonstrat că CXCL12 este scăzut, jucând eventual un rol în eșecul demielinizării. Încă multe trebuie cercetate în acest domeniu, deoarece anumite chemokine precum CXCR2 joacă un rol în inflamație și reparații, dar într-o manieră necunoscută peste multe controverse.
căi de Semnalizaredit
LINGO1, un receptor celular, a fost propus să fie implicat în reglarea remielinizării. Se crede că inhibă nu numai regenerarea axonilor, ci și reglează maturizarea oligodendrocitelor prin inhibarea diferențierii OPC. Studiile pe animale sugerează că atunci când un LINGO1 este inhibat, diferențierea OPC și astfel remielinizarea pot fi promovate la locurile demielinizate. Expresia genei LINGO1 este, de asemenea, cunoscută pentru a activa RhoA, care poate juca, de asemenea, un rol în inhibiție. Acumularea resturilor de mielină ar putea fi responsabilă pentru promovarea semnalizării LINGO1 și a inhibării generale.
calea receptorului Notch-1 este o altă cale care inhibă diferențierea OPC-urilor. Când liganzii Jagged1 și Delta, produși de axoni, neuroni și astrocite, sunt stimulați și se leagă de membrană, maturarea oligodendrocitelor este inhibată. Această cale poate facilita, de asemenea, migrația, în ciuda inhibării diferențierii sale. În unele experimente, modificarea căii astfel încât diferențierea să fie crescută a determinat o scădere a proliferării OPC-urilor. Pot exista și alți liganzi care au efecte de promovare sau inhibare atunci când sunt atașați la receptorul Notch-1.
s-a demonstrat că calea WNT-XV-Catelin inhibă, de asemenea, remielinizarea atunci când este dereglată în organism. S-a demonstrat că bolile demielinizante provoacă această dereglare. Genele posibile implicate în această cale sunt TCF4 și OLIG2, care sunt ambele exprimate în cantități mari în zonele în care remielinizarea a eșuat din cauza bolilor demielinizante.
factori de Transcripțieedit
expresia genelor poate fi cel mai important factor în înțelegerea remielinizării și poate deține cheia înțelegerii modului de tratare a bolilor demielinizante. OLIG1 s-a dovedit a fi critic în mielinizarea dezvoltării și poate fi, de asemenea, important în remielinizare. OLIG2 și TRF4 s-au dovedit, de asemenea, a fi importante în special în calea WNT-XV-catenină, cel mai probabil în inhibarea remielinizării. NKX2-2 este o genă care codifică o proteină care poate crește numărul de OPC-uri în cantități mici, posibil lucrând cu OLIG2 într-un fel pentru a diferenția OPC-urile de oligodendrocitele mature. Pe măsură ce se găsesc mai multe gene implicate în remielinizare și se vor înțelege mai multe despre promovare și inhibiție.
receptorul Androgen (AR) și testosteroneEdit
într-un model de șoarece, s-a demonstrat că testosteronul, care acționează prin AR, este important în remielinizarea de către oligodendrocite.Aceiași autori observă că AR a evoluat dintr-o genă duplicată coincident cu dezvoltarea mielinei la vertebratele jawed.
alți factoriedit
se știe că pe măsură ce vârsta crește, există o scădere a eficienței (atât viteza, cât și magnitudinea) remielinizării la axonii demielinizați. Acest lucru este probabil legat de reglarea în jos a anumitor gene exprimate cu vârsta crescută. Cercetarea acestui lucru este deosebit de importantă la persoanele în vârstă ale căror mielină și axoni sunt mai predispuși să fie degenerați în SNC.
semaforinele din clasa 3 (Sema3), identificate inițial ca molecule de ghidare a axonilor, joacă un rol în remielinizare. De exemplu, Sema3 modulează recrutarea celulelor precursoare oligodendrocite și diferențierea lor în oligodendrocite. În plus, se știe că SEMA3a respinge celulele Schwann.
factorii de creștere sunt polipeptide active care controlează diferențierea și creșterea biologică în celulele receptive. S-a dovedit că au un rol proeminent. Datorită varietății largi a acestor factori, este dificil de studiat în mod specific, dar înțelegerea poate fi mare în tratarea bolilor demielinizante. Unii dintre factorii cercetați sunt EGF (care este cunoscut pentru a spori mielinizarea), IGF-1, PDGF și FGF
receptorii asemănători taxei sunt, de asemenea, implicați în remielinizare, inhibând cel mai probabil remielinizarea și diferențierea OPC. Există o varietate de tipuri de receptori, dar majoritatea acestora tind să crească, în special în stadiile cronice ale bolilor demielinizante, sugerând că pot fi implicați în eșecul remielinizării.
microARN nu este bine înțeles, dar poate juca un rol minor sau major în remielinizare. MicroARN poate avea un rol în reducerea CD47 care promovează fagocitoza mielinei. S-a demonstrat că anumite microARN promovează diferențierea OPC prin implicarea și menținerea genelor care mențin OPC nediferențiate.