Francisco de Orellana en släkting till Pizarros, föddes i Trujillo, Estremadura. Han nådde uppenbarligen den nya världen som en tonårspojke och deltog i Pizarro erövringen av Peru, där han förlorade ett öga i strid. År 1538 kämpade han under Hernando Pizarro vid slaget vid Las Salinas, där Hernando fångade Diego De Almagro, som han avrättade. Orellana gick därefter norrut och grundade Guayaquil i slutet av 1538 eller tidigt 1539.
han var nu omedelbart underordnad sin släkting Gonzalo Pizarro, guvernör i Quito. Gonzalo hade order från sin bror Francisco att söka de rapporterade Kanelskogarna öster om Anderna, och Orellana gick som befälhavare för den stora expeditionen 1541. Utforskarna marscherade i god ordning tills de nådde Napo River, en Amazon-biflod, där maten var låg. Orellana antingen frivilligt eller beordrades av Pizarro att gå längre nerför floden med en hastigt konstruerad båt och cirka 60 män att ta tillbaka mat från en plats där vänliga indianer rapporterade att det var rikligt. Orellana fick mat och sedan, antingen genom sitt eget beslut eller tvingat av underordnade, bestämde sig för att följa Huvud Amazon, nu nära till hands, till Atlanten. Ingen hade korsat floden tidigare, men dess storlek övertygade spanjorerna om att den måste dyka upp vid havet. Kontroversen har länge pågått om Orellanas skuld, men den allmänna domen är att han hade tänkt att överge från tiden för att lämna Gonzalo.
äventyrarna fortsatte till Amazonas mun och sedan till den spanska ön Cubagua, som de nådde tidigt i September 1542. Många av dem åkte sedan till Peru, men Orellana reste till Spanien via Trinidad, Santo Domingo och Portugal.
under deras nedstigning av Amazonas genomgick Orellanas spanjorer frekventa attacker av indianer, och i en region kämpade kvinnor och överträffade män i tapperhet. Gaspar de Carvajal, expeditionens Kaplan, beskriver kvinnorna som mycket vita och långa och kämpar lika mycket som 10 Indiska män. En sådan formidabel styrka kom ihåg amazonerna i den grekiska mytologin, och spanjorerna gav detta namn till sitt land; först efteråt applicerades” Amazon ” gradvis på floden.
i Spanien sökte och erhöll Orellana en koncession för att utforska och styra nya Andalusien, vilket betyder ungefär landet söder om den stora floden. Han seglade från Sanl Ubiscar den11 maj 1545, med en dåligt utrustad flotta och åtföljd av sin fru Ana de Ayala, som han hade gift sig i Spanien. Men Orellana dog av sjukdom och trötthet omkring November 1546, och flottan gick i bitar. Några överlevande, inklusive Ana, räddades senare på ön Margarita.