Omim Entry – # 175700-GREIG CEPHALOPOLYSYNDACTYLY syndrom; GCPS

TEXT

ett taltecken ( # ) används med denna post på grund av bevis för att Greig cephalopolysyndactyly syndrom (GCPS) orsakas av heterozygot mutation i GLI3-genen (165240) på kromosom 7p14.

mutationer i GLI3-genen kan också orsaka Pallister-Hall-syndrom (PHS; 146510) och 2 former av isolerad polydactyly: postaxial polydactyly Typ A1 (174200) och preaxial polydactyly typ IV (174700).

akrocallosalsyndromet (200990) visar viss fenotypisk överlappning med GCP.

Greig cephalopolysyndactyly syndrom kännetecknas av frontal bossing, scaphocephaly och hypertelorism associerad med pre – och postaxial polydactyly och variabel syndactyly. Fenotypen visar variabel uttrycksförmåga och kan också inkludera kraniosynostos. Berörda individer har vanligtvis normal psykomotorisk utveckling (sammanfattning av Gorlin et al., 2001).

Greig (1928) beskrev digitala missbildningar och speciell skalleform hos mor och dotter. Mamman hade syndaktiskt i båda händerna. Dottern, av över genomsnittet intelligens, hade polysyndactyly och en märklig skalleform i form av expanderat kranialvalv som leder till hög panna och bregma, utan tecken på tidig stängning av kranial suturer. Tummen och stora tår hade bifida terminala falanger.

Marshall och Smith (1970) rapporterade en familj med dominerande arv av vad de kallade frontodigital syndrom. Intelligens var normalt.

Merlob et al. (1981) rapporterade ett kvinnligt spädbarn med postaxial polydactyly av händerna, preaxial polydactyly av fötterna, med syndactyly och kraniofacial dysmorfism kännetecknad av frontal bossing. Röntgenundersökning avslöjade markant avancerad benålder. Det fanns också bilateral höftförskjutning. Fadern till barnet hade en hög panna och mild hypertelorism. Fryns et al. (1981) beskrev störningen hos dizygotiska 4 månader gamla tvillingbröder och deras far; tvillingarna hade svår tillgivenhet, Fadern mild.

Chudley och Houston (1982) beskrev syndromet i 3 generationer av en familj och kanske implicit i en fjärde. De kommenterade fenotypisk överlappning med akrocallosal syndromet (ACLS; 200990). Baraitser et al. (1983) rapporterade 13 drabbade personer i 3 kindreds med, märkligt nog, ingen överföring mellan män och män. De kommenterade också likheten med akrocallosal syndromet. Den huvudsakliga kliniska skillnaden var mental retardation, som involverade agenes av corpus callosum. Legius et al. (1985) föreslog att akrocallosal syndromet är detsamma som Greig syndrom.

Marafie et al. (1996) rapporterade Beduinfader och son med Greig cephalopolysyndactyly syndrom; sonen hade den sällsynta föreningen av mild mental retardation och dysgenes av corpus callosum. De noterade att dysgenes av corpus callosum med mild mental retardation hade rapporterats hos endast 1 annan patient med GCP (Hootnick och Holmes, 1972).

Baraitser et al. (1983) observerade att ansiktsegenskaperna hos Greig syndrom kan vara så milda att de inte kan skilja sig från det normala. Därför föreslog de att typ IV preaxial polydactyly eller okomplicerad polysyndactyly (174700), som avgränsas av Temtamy och McKusick (1978), kan vara Greig syndrom.

familjen rapporterad av Ridler et al. (1977) som ett exempel på typ II syndactyly (186000) var faktiskt en familj med Greig syndrom, som grundades av Winter (1989), som återbesökte familjen.

klinisk variabilitet

Gorlin et al. (2001) noterade att det finns markant variabel expressivitet av Greig cephalopolysyndactyly syndrom, och att kraniosynostos sällan har rapporterats.

Hootnick och Holmes (1972) rapporterade en far med polysyndactyly och hans son med trigonocephaly, polysyndactyly och agenesis av corpus callosum (McDonald-McGinn et al., 2010). Gorlin et al. (2001) ansåg att Fadern och Sonen rapporterades av Hootnick och Holmes (1972) hade GCP.

Guzzetta et al. (1996) rapporterade en pojke med trigonocephaly och digitala anomalier, inklusive syndaktyli av tredje och fjärde fingrarna i båda händerna med benfusion, bifid tummar, preaxial polydactyly av tårna och syndaktyli av första, andra och tredje strålarna av fötterna. Han hade också partiell agenes av corpus callosum men normal utveckling vid 11 års ålder. Guzzetta et al. (1996) diskuterade differentialdiagnosen som inklusive GCP och Carpenter syndrom (se 201000) och Fryns et al. (1997) noterade senare den fenotypiska överlappningen med akrocallosal syndrom (ACLS; 200990).

McDonald-McGinn et al. (2010) rapporterade 2 orelaterade patienter med kraniosynostos av metopisk sutur vilket resulterade i trigonocephaly och flera digitala anomalier associerade med 2 olika heterozygota mutationer i GLI3-genen (165240.0020 respektive 165240.0021). En patient hade fullsiffrig postaxial polydactyly av alla 4 lemmar, medan den andra hade bilateral fullständig kutan syndaktyli av tredje och fjärde fingrar, duplicering av stortån till höger med mjukvävnad syndaktyli av tår 2 och 3, och medial avvikelse från stortån till vänster. Ingen av patienterna hade strukturella hjärnanomalier, och båda hade normal utveckling i åldrarna 14 månader respektive 13 år. Närvaron av trigonocephaly utvidgade fenotypen associerad med GLI3-mutationer. Kini et al. (2010) rapporterade också ett barn med Greig syndrom och metopisk synostos till följd av en GLI3-mutation. Barnet hade också talfördröjning.

Biesecker (2008) granskade GCP: er och noterade den fenotypiska överlappningen med akrocallosal syndrom (ACLS; 200990). Han påpekade att hos patienter med betydande fenotypisk överlappning är molekylär diagnostik nödvändig för att komma fram till en korrekt diagnos; en mutation i GLI3 betecknar GCP. Han klassificerade patienten till Elson et al. (2002), med en fenotyp ’oskiljbar från akrocallosal syndrom’, som ett fall av GCP (se 165240.0013).

Demurger et al. (2015) rapporterade de molekylära och kliniska resultaten från deras studie av en kohort av 76 probands med antingen en GLI3-mutation (49 Med GCP och 21 med PHS) eller en stor deletion som omfattar GLI3-genen (6 med GCP). Endast 10 patienter med GCP uppfyllde alla kliniska kriterier, nämligen preaxial polydactyly, kutan syndactyly, vidsträckta ögon och makrocefali. Anomalier av corpus callosum hittades hos 9 patienter, varav 7 hade en trunkerande mutation i proteinets C-terminala domän. Makrosomi observerades hos minst 13% av individerna som diagnostiserades med GCP. Craniosynostos hittades hos endast 2 patienter, vilket bekräftar dess sällsynta samband med GCP.

Temtamy och McKusick (1978) studerade en särskilt lärorik familj där 10 medlemmar av 4 generationer i 6 sibships påverkades i mönstret av ett fullständigt penetrerande autosomalt dominerande drag.

Fryns (1982) dokumenterade variabiliteten och autosomalt dominerande arv på grundval av 7 fall. I 1-familjen påverkades en mor och son.

Gollop och Fontes (1985) beskrivs drabbade mor och 2 av hennes 3 söner.

i en analys av rapporterade fall, Baccichetti et al. (1982) föreslog att radering av en del av 7p21 kan vara kritisk i GCP. Tommerup och Nielsen(1983) beskrev en translokation t(3;7) (p21.1;p13) segregerande genom 4 generationer i oföränderlig förening med GCP. Cytogenetisk analys med hög upplösning med G – och R-banding avslöjade inte någon obalans hos de drabbade kromosomerna, inte heller ändrades de sena replikeringsmönstren. En flicka med GCP dog med medulloblastom. Sage et al. (1987) utsatte brytpunkterna på kromosom 3 och kromosom 7 för molekylärgenetisk analys. Drabkin et al. (1989) identifierade 2 mycket nära kopplade DNA-sekvenser som flankerade 3;7 translokationsbrytpunkten; ingen rekombination mellan störningen och dessa sekvenser hittades. En pulsad fältanalys visade att störningen också var kopplad till TCRG-locus (se 186970), men Drabkin et al. (1989) fann inga bevis för koppling till EGFR (131550).

Motegi et al. (1985) rapporterade en drabbad pojke som hade en liten radering av 7p21.3-p15.3. Från jämförelse med andra fall av 7P-radering, med eller utan kraniosynostos, föreslog de att det kritiska segmentet för kraniosynostos kan vara vid 7p21.2 eller den proximala delen av 7p21.3.

i 7 GCP-stamtavlor utan kromosomavvikelse, Brueton et al. (1988) hittade koppling till EGFR, som ligger vid 7p13-p11 (maximal lod-poäng på 3,17 vid theta = 0,0). Hos en patient med Greig cephalopolysyndactyly syndrom och deletion av 7p13-p11.2, Rosenkranz et al. (1989) hittade molekylära bevis på radering av EGFR-genen. EGFR-generna var emellertid intakta hos en andra patient med radering av 7p14.2-p12.3. Från tillgängliga data drog författarna slutsatsen att EGFR-genen troligen finns i band 7p12.3-p12.1 och gcps-genen mer distalt belägen i 7p13-p12.3.

Pettigrew et al. (1989, 1991) bekräftade uppdraget till 7p13 genom studie av det sporadiska fallet av ett 11 månader gammalt spädbarn med typiska egenskaper inklusive makrocefali, frontal bossing, syndaktyly, postaxial polydactyly av händerna och preaxial polydactyly av fötterna. Kromosomanalys med hög upplösning visade ett 46,XX, del(7)(p13p14)Pat-kromosommönster. Detta var den första rapporten om en interstitiell deletion associerad med Greig syndrom. Cytogenetisk analys av polymorfismer av heterochromatin i den pericentromera regionen föreslog att den borttagna kromosomen var av faderligt ursprung. Granskning av kliniska funktioner och publicerade rapporter om patienter med en deletion som involverade 7p13 visade ett antal att ha funktioner som överlappar Greig syndrom.

Kruger et al. (1989) rapporterade om fall av Greig syndrom segregerande i en stor släkt över 4 generationer. Störningen berodde på ömsesidig translokation t(6;7) (q27;p13). En patient i denna stamtavla hade ett allvarligt missbildningssyndrom på grund av dubbelarbete 7pter-p13. Wagner et al. (1990) studerade 2 patienter med GCP och en cytogenetiskt synlig mikrodeletion av 7p med genprober som hade tilldelats nära det föreslagna Greig locus. En patient visade förlust av tcrg-genklustret och båda visade hemizygositet för PGAM2 (612931). Å andra sidan HOX-1.4 (HOXA4; 142953) och IFNB2 (147620) visade normal gendosering. Detta föreslog att PGAM2 och GCP är i 7p13-p12.3; TCRG i den distala delen av 7p14.2-p13; och HOX-1.4 och IFNB2 distalt till 7p14.2. Resultaten utesluter HOX-1.4-genen från involvering i patogenesen av GCP.

Kroisel et al. (2001) beskrev 5 patienter med Greig syndrom, inklusive 3 orelaterade patienter och ett par monozygotiska tvillingpojkar med en de novo-mikrodeletion som involverade 7p13. På grund av den avsevärda bristen på väldefinierad klinisk avgränsning av rapporterade patienter med GCP och mikrodeletioner som involverar 7p13 fokuserade författarna på symtomen som inte typiskt är relaterade till GCP, såsom måttlig psykomotorisk retardation, kramper, muskelfiberanomalier, hjärtanomalier, hyperglykemi och hirsutism. Deras observationer föreslog att förekomsten av en cytogenetiskt detekterbar mikrodeletion eller en submikroskopisk deletion av 7p13 bör misstänkas i alla fall av atypisk GCP.

Vortkamp et al. (1991) använde en kandidatgenmetod för att testa den möjliga implikationen av GLI3-genen i denna störning, eftersom GLI3-genen hade kartlagts till 7p13. Vortkamp et al. (1991) visade att 2 av 3 translokationer visade sig vara associerade med GCP avbryter GLI3-genen. Brytpunkterna var inom den första tredjedelen av kodningssekvensen. I den tredje translokationen bröts kromosom 7 vid cirka 10 kb nedströms om 3-prime-änden av GLI3.

hos patienter med GCP, Wild et al. (1997) identifierade heterozygota punktmutationer i GLI3-genen (165240.0018 och 165240.0019).

Sobetzko et al. (2000) beskrev ett nyfött spädbarn med en ovanlig kombination av syndaktylier, makrocefali och svår skelettdysplasi. En historia av digitala anomalier hos far och farfar ledde till diagnosen Greig cephalopolysyndactyly syndrom. Skelettförändringarna ansågs passa bäst medfödd Spondyloepifyseal dysplasi (SEDC; 183900), en typ II-kollagenstörning. Molekylär analys bekräftade närvaron av 2 dominerande mutationer i spädbarnet: en GLI3-mutation (E543X; 165240.0010), som också fanns i FAR och farfar, och en de novo COL2A1-mutation som ledde till en gly973 till arg (G973R; 120140.0031) substitution. Således kombinerade denna pojke den syndaktyly-makrocefali fenotypen av Greig syndrom med en svår form av SED orsakad av de novo-mutation i typ II-kollagen. De diagnostiska svårigheterna som orsakas av kombinationen av 2 genetiska störningar och användbarheten av molekylär diagnostik illustrerades väl.

Debeer et al. (2003) presenterade kliniska och radiologiska fynd av 12 patienter med GCP härrörande från 4 oberoende familjer och 3 sporadiska fall med dokumenterade GLI3 – mutationer, med särskild tonvikt på Inter-och intrafamilial variabilitet. I en särskilt lärorik familj där 9 Medlemmar av 4 generationer kunde studeras kliniskt och molekylärt överfördes en missense-mutation, R625W (165240.0012) och visade ett delvis penetrerande mönster. I en gren av familjen hoppade GCP-fenotypen över en generation via en normal kvinnlig bärare utan kliniska tecken, vilket gav bevis för att GCP inte alltid uppvisar full penetrans.

Hurst et al. (2011) studerade 5 sporadiska patienter med trigonocephaly på grund av metopisk synostos i samband med pre – och postaxial polydactyly och kutan syndactyly i händer och fötter. Hos alla 5 barn bekräftades diagnosen GCP genom molekylär analys av GLI3, vilket avslöjade heterozygositet för en missense-mutation och en nonsensmutation hos 2 patienter respektive 3 kompletta gendeletioner detekterade av array CGH hos de återstående 3 patienterna. Tre av patienterna hade hänvisats med en klinisk diagnos av Carpenter syndrom (se 201000), som visar överlappande funktioner med GCP, inklusive kraniosynostos och polysyndactyly; men ytterligare funktioner som skulle peka på Carpenter syndrom, såsom fusion av koronala eller lambdoid suturer, hög födelsevikt, navelbråck och hypogenitalism hos män, var frånvarande hos dessa patienter. Hurst et al. (2011) noterade också att 1 av dessa patienter hade hypoplasi av corpus callosum, en funktion som kan orsaka förvirring med akrocallosal syndrom.

använda FISH-och STRP-analyser i studien av 34 patienter med egenskaper hos GCP, Johnston et al. (2003) fann att 11 hade raderingar. Mental retardation eller utvecklingsfördröjning var närvarande hos 9 patienter med deletioner i vilka sjukdomen klassificerades som allvarliga GCP. Dessa patienter hade manifestationer som överlappade med akrocallosal syndromet. Raderingsbrytpunkterna analyserades hos 6 patienter vars raderingar varierade i storlek från 151 kb till 10, 6 Mb. Korsningsfragment befanns vara distinkta utan några vanliga sekvenser som flankerar brytpunkterna. Johnston et al. (2003) drog slutsatsen att patienter med GCP orsakade av stora deletioner som inkluderar GLI3 sannolikt har kognitiva underskott och antog att den allvarliga GCP-fenotypen orsakas av radering av angränsande gener.

Johnston et al. (2005) antog att GLI3-mutationer som förutsäger ett stympat funktionellt repressorprotein orsakar Pallister-Hall-syndrom (PHS; 146510), medan HAPLOINSUFFICIENCY av GLI3 orsakar GCP. För att testa denna hypotes screenade de 46 patienter med PHS och 89 patienter med GCP för GLI3-mutationer. De upptäckte 47 patologiska mutationer (bland 60 probands), och när dessa mutationer kombinerades med tidigare publicerade mutationer var 2 genotyp-fenotypkorrelationer uppenbara. GCP: er orsakades av många typer av förändringar, inklusive translokationer, stora raderingar, exoniska raderingar och dupliceringar, små raderingar i RAM och missense, frameshift/nonsense och skarvningsmutationer. Däremot orsakades PHS endast av frameshift/nonsens och splitsningsmutationer. Bland frameshift / nonsensmutationerna, Johnston et al. (2005) hittade en tydlig genotyp/fenotypkorrelation. Mutationer i den första tredjedelen av genen (från öppen läsram nukleotider 1-1997) orsakade GCP, och mutationer i den andra tredjedelen av genen (från nukleotider 1998-3481) orsakade främst PHS. Överraskande var det 12 mutationer hos patienter med GCP i 3-prime tredjedel av genen (efter öppen läsramnukleotid 3481), och inga patienter med PHS hade mutationer i denna region. Dessa resultat visade en robust genotyp / fenotypkorrelation för GLI3-mutationer och stödde starkt hypotesen att dessa 2 allelstörningar har distinkta former av patogenes.

Furniss et al. (2007) identifierade en heterozygot nonsensmutation i GLI3-genen (R792X; 165240.0016) hos en patient med GCP. Mutationen visade sig resultera i nonsensmedierad mRNA-förfall. Furniss et al. (2007) postulerade att den relativt milda fenotypen hos denna patient, som var mindre allvarlig än den som observerades i Pallister-Hall syndrom, kan bero på nonsensmedierad mRNA-sönderfall som eliminerar en toxisk dominerande negativ effekt av ett mutantprotein.

Demurger et al. (2015) rapporterade de molekylära och kliniska resultaten från en studie av 76 proband från 55 familjer som antingen hade en mutation i GLI3 (49 Med GCP och 21 med PHS) eller en stor deletion som omfattar GLI3 (6 med GCP). De flesta av de mutationer de identifierade var nya och stödde tidigare rapporterade genotyp/fenotyp korrelationer. Trunkerande mutationer i den mellersta tredjedelen av genen resulterade i allmänhet i PHS, medan exoniska deletioner och missense och trunkerande mutationer någon annanstans i genen orsakade GCP.

D. M. Greig, en skotte, uttalade sitt namn ’ Gregg ’(Ferguson-Smith, 1996).

vinter och Huson (1988) uppmärksammade bevisen att Greig cephalopolysyndactyly syndrom på både morfologiska och jämförande genkartläggning är homologt med musmutanten ’extra toes’ (Xt) på muskromosom 13. Mönstret av polydactyly i 2-Arten är mycket likartat och båda förhållandena kartlägger förmodligen nära T-gamma receptor locus (TCRG; se 186970). Vortkamp et al. (1992) rapporterade radering i 5-prime-änden av Gli3-genen i en XT-mutant och Schimmang et al. (1992) rapporterade att uttrycket av Gli3 reduceras i denna mutant. Hui och Joyner (1993) beskrev de molekylära egenskaperna hos Xt-mutationen. De fann att brist på uttryck av Gli3 i mutantmusen beror på en deletion inom 3-prime-änden av genen. Vidare befanns strukturer som påverkades i musmutanten och i det mänskliga syndromet korrelera med uttrycksdomäner för Gli3 i musen. Dessa resultat stödde starkt förslaget att brist på GLI3-funktion leder till mänskliga GCP.