Henry VIIIs begäran om dispens från sitt äktenskap med Katarina av Aragon gick till stor del obemärkt av Clement eftersom Katarinas brorson råkade vara kejsare Karl V. hans vägran att bevilja dispens resulterade i stor schism i England 1534, strax före Clements död. Henry fick sitt äktenskap med Catherine förklarat ogiltigt och gifte sig med Anne Boleyn i januari 1533 vilket resulterade i hans bannlysning av Clement den 11 juli samma år.
under tiden, med all oro över förlusten av England, kunde Martin Luthers attack på påvens företräde och prästkorruption inte annat än lyckas. Karl V hjälpte faktiskt reformationen genom att låta Luther utvidga sitt inflytande i hela Tyskland. Vad som kunde ha påverkat resultatet var ett allmänt råd, som Clement inte kallade, vilket påskyndade effekterna och ökade populariteten för den protestantiska reformen.
Reform var uppenbarligen nödvändig inom den katolska kyrkan själv. Redan 1517 hade försök gjorts att reformera notoriskt korrupta religiösa ordningar. Flera confraternities som består av både lekmän och präster förenade sig för att ge hängivna präster att administrera sakrament och leda moraliskt exemplifierande liv. Dessa nybildade order förenades med reformerade order och de utövade inte bara botgöring, något som verkligen saknades från de sekulariserade praxis de var engagerade i, men de tjänade också de fattiges behov. År 1534 organiserade Ignatius av Loyola en andlig här för att bekämpa kätteri och vara till tjänst för påven. De kallade sig Jesu samhälle, jesuiterna och de blev det främsta sättet att åstadkomma konstruktiv förändring inom en moraliskt komprometterad kyrka. Deras etablering av katolska universitet och deras missionsarbete gjorde dem till påvedömets främsta försvarare och de är fortfarande inflytelserika till idag.
Clements förmågor och styrkor var en lärd och en beskyddare av konsten, inte en påvs förmågor. Hans brist på politisk framgång som resulterade i plundring av Rom, spridningen av den protestantiska tron utanför Tyskland till stora delar av Nordeuropa, och schismen med England, dock inte minska det goda han försökte göra genom att motsätta sig överdrifter den spanska inkvisitionen och hans medkänsla för judarna tvingas döpas vid den tiden.
mycket till hans kredit var de konstverk som producerades vid den tiden. Verk av Cellini, en juvelerare och skulptör, och Michaelangelo som han beställde att måla den sista domen i Sixtinska kapellet var bara två. Han var vän med några av de mest kända Renässanstänkarna, som Erasmus. Han var beskyddare för historikern Machiavelli. Han utvidgade Vatikanbiblioteket, restaurerade och förskönade kyrkor och byggnader i Rom, och han avslutade arbetet med befästningar i staden.
Clement VII dog 1534 och begravdes i Santa Maria Sopra Minerva mittemot sin kusin, påven Leo X.