Stephen J. Elledge växte upp den lilla staden Paris, Illinois, under 1960-talet. påverkad av rymdprogrammet och av vetenskapliga böcker han läste i skolan blev Elledge fascinerad i ung ålder av materiens atomära natur och försökte lära sig så mycket om kemi som han kunde. Vid omkring 10 års ålder lobbade han framgångsrikt sin mormor, med vilken han bodde, för att köpa honom en kemiuppsättning — en gåva som snart blev en av hans favorit ägodelar. Hans intresse för kemi fortsatte till gymnasiet, där han gick med i kemiteamet och fick första plats i en regional vetenskapstävling. ”Jag hade aldrig vunnit någonting förut”, minns han. ”Det fick mig att tro att jag faktiskt kunde göra något inom vetenskapen.”
Elledge bestämde sig för att studera kemi vid University of Illinois i Urbana-Champaign, som erbjöd honom ett undervisningsstipendium. Han var den första personen i sin familj som gick på college. En av hans rumskamrater, en pre-med student, försökte intressera Elledge i biologi, men han avfärdade tanken. ”Jag hade en negativ inställning till biologi, för i gymnasiet verkade det mest handla om att dissekera Grodor och titta på växter och lära sig sina konstiga namn”, säger han. Sedan, under hans sista år, Elledge tog en biokemi kurs. ”En av föreläsningarna var på rekombinant DNA, och det blåste mig bara bort,” minns han. ”När jag insåg att biologin var molekylär blev jag intresserad. Jag insåg allt du kunde göra med det.”
efter att ha fått sin grundexamen 1978 beslutade Elledge att bedriva biokemi vid Massachusetts Institute of Technology (MIT) Biology Department. ”Det var ett riktigt mekka av molekylärbiologi”, säger han. ”Men jag var långt efter i biologin. Jag var tvungen att ta en stor kursbelastning för att komma ikapp, men jag kom ikapp.”Han slutade arbeta på MIT med bakteriell genetiker Graham Walker. För sin avhandling identifierade och beskrev Elledge regleringen av en grupp proteiner som är involverade i reparation av DNA (känt som SOS-svaret) i bakterien Escherichia coli. Medan han var på MIT utvecklade han också en ny kloningsmetod som kraftigt förbättrade förmågan att identifiera nya gener — det första av många sådana genetiska verktyg som han har uppfunnit under sin karriär.
1984 reste Elledge västerut för att påbörja sina postdoktorala studier vid Stanford University med biokemisten Ronald Davis. ”Jag åkte inte dit för att studera DNA-skador,” minns han. ”Jag ville inte ens studera DNA-skador.”Men när man letade efter en jästgen som tillåter DNA att rekombinera homologt för att tillåta geninriktning, kom Elledge av misstag över en familj av gener som kallas ribonukleotider reduktaser (RNRs), som aktiverades när jäst-DNA skadades eller misslyckades med att kopiera sig ordentligt. ”Det faktum fångade mitt intresse”, säger han. ”Jag trodde kanske att det finns ett system som signalerar denna väg.”Han undrade också om mekanismen kan vara på spel hos däggdjur — inklusive människor.
den tanken inledde Elledge på en extraordinär resa av vetenskaplig undersökning och upptäckt som har förändrat vår förståelse för hur celler svarar på DNA-skador och därefter vårt sätt att behandla cancer och andra allvarliga sjukdomar. Genom att arbeta med sitt eget team av doktorander och postdoktorala forskare — först vid Baylor College of Medicine (1989-2003) och senare vid Harvard Medical School (2003-nu) upptäckte och beskrev Elledge — i elegant detalj — de molekylära mekanismerna för det som nu kallas DNA-damage response pathway, först i jäst och sedan i däggdjursceller. Går mot vad som var konventionell vetenskaplig visdom vid den tiden definierade Elledge DNA-skadans svar-de skyddande genfunktionerna som fördröjer utvecklingen av en Cells cykel när dess DNA skadas och reglerar uttrycket och aktiviteten om proteiner behövs för DNA — replikation och reparation-som en signalkaskad som börjar i själva cellen. Han var den första som identifierade att ett par” vakthund ” proteinkinaser (proteiner som modifierar andra proteiner) arbetar tillsammans för att upptäcka och sedan meddela varandra när DNA-skador är närvaro i en cell. Han beskrev också hur den gemensamma åtgärden sedan sätter igång en komplex kaskad av annan molekylär aktivitet i cellen för att reparera det skadade DNA. Elledge och hans team präglade inte bara hur denna detekterings-och reparationsprocess fungerar, utan också hur och varför den ibland misslyckas-en uppdelning som kan leda till cancerbildning. Faktum är att många av generna och proteinerna Elledge har identifierat som en del av DNA-skadesvaret — inklusive BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, ATR, 53BP1 och USP28 — är nu kända för att vara viktiga bidragsgivare till familjära och sporadiska cancerformer.
när man pratar med icke-forskare om den extraordinära molekylära komplexiteten hos DNA-skadesvaret, jämför Elledge ibland olika typer av DNA-reparation till vägarbete. ”Många vanliga typer av DNA-skador-som en oxiderad bas-är mycket enkla klipp-och lappreparationer, ungefär som att fylla i en pothole på vägen. Men andra reparationer är mycket mer komplexa, till exempel att fixa en kollapsad DNA-replikeringsgaffel är mycket mer som att reparera en kollapsad bro, och det tar mycket samordning”, säger han. ”Det tar också mycket material — och du måste göra materialen och få de olika materialen till rätt plats i rätt ordning och vid rätt tidpunkt. Du måste också avbryta saker och stötta dem underifrån. Det är också vad som händer när du bryter en DNA-replikationsgaffel. Du behöver maskiner som känner av problemet och organiserar alla arbetare för att skicka ut rätt reparationssvar vid rätt tidpunkt.”
förutom sina banbrytande upptäckter angående DNA-skada responsvägen är Elledge också känt för att uppfinna många genetiska tekniker som har hjälpt till att främja fältet. Med molekylärbiologen Greg Hannon utvecklade han till exempel de första genomövergripande shRNA-biblioteken, liksom metoder för att screena dem, vilket gör storskalig genetisk screening till verklighet. På senare tid har Elledge lett utvecklingen av ett antikroppsdetekteringsverktyg (VirScan) som kan avgöra — från ett enkelt blodprov — vilka av mer än 200 virus som har infekterat en patient under hans eller hennes livstid. Elledge och hans team undersöker för närvarande andra möjliga tillämpningar för denna teknik, inklusive för tidig upptäckt av cancer.
Elledge fortsätter att arbeta och undervisa vid Harvard Medical School, där han är Gregor Mendel Professor i genetik och medicin. Han har fått många utmärkelser och utmärkelser för sitt arbete genom åren, inklusive medlemskap i National Academy of Sciences och American Academy of Arts and Sciences. Elledge är också utredare vid Howard Hughes Medical Institute. Hans fru, Mitzi Kuroda, PhD, är en Harvard genetiker. De har två vuxna barn, Daniel och Susanna.