Tay-Sachs och Sandhoff-sjukdomar är lysosomala lagringsstörningar, även kallade GM2 gangliosidoser, orsakade av brister i enzymerna hexosaminidas a respektive hexosaminidas B. Dessa isoenzymer är dimerer som skiljer sig åt i deras subenhetskomposition. Hexosaminidas A är en heterodimer som består av 1 alfa-och 1 beta-subenhet (alfa-beta), medan hexosaminidas B är en homodimer som består av 2 beta-subenheter (beta-beta). Den defekta lysosomala nedbrytningen och den överdrivna ackumuleringen av GM2 gangliosid och besläktade glykolipider resulterar i utvecklingen av den kliniska symptomologin som observerats vid Tay-Sachs och Sandhoff-sjukdomar.
Tay-Sachs sjukdom är ett autosomalt recessivt tillstånd som härrör från 2 mutationer i HEXA, som kodar för Alfa-subenheten av hexosaminidas. Individer med Tay-Sachs sjukdom har en brist på hexosaminidas A. variabilitet observeras med avseende på ålder och kliniska symtom.
den akuta infantila formen presenterar vanligtvis progressiv motorisk försämring som börjar vid 3 till 6 månaders ålder. Patienter uppvisar svaghet, hypotoni och minskande uppmärksamhet. Motoriska färdigheter som lärt sig tidigare, som att krypa eller sitta ensam, förloras nästan alltid efter ålder 1. Andra symtom inkluderar snabb minskning av syn, kramper, makrocefali på grund av cerebral glios och den karakteristiska körsbärsröda fläcken i näthinnan. Berörda individer överlever vanligtvis inte tidigare ålder 5.
den juvenila eller subakuta formen av Tay-Sachs sjukdom presenterar ofta mellan 2 och 10 år med ataxi och klumpighet. Patienter utvecklar svårigheter med tal och kognition. Neurologiska funktioner försämras gradvis och döden är vanligtvis 2 till 4 år senare.
sjukdomsprogressionen är långsammare hos patienter med kronisk eller vuxendebuterad Tay-Sachs sjukdom. Tidiga tecken och symtom kan vara subtila och ospecifika, som involverar muskel-och/eller neurologiska fynd, vilket ofta resulterar i initiala feldiagnoser. Berörda individer kan uppvisa avvikelser i gång och hållning, spasticitet, dysartri (talförlust) och progressiv muskelavfall och svaghet. Kognitiv försämring, demens eller psykiatriska fynd observeras hos vissa patienter. Betydande klinisk variation finns både mellan och inom familjer.
bärfrekvensen för Tay-Sachs sjukdom ökar i vissa grupper inklusive individer av Ashkenazi Judisk, keltisk och fransk kanadensisk anor. En vanlig orsak till falskt positiv bärarscreening genom enzymanalys, särskilt bland individer av icke-Ashkenazi judisk härkomst, beror på närvaron av pseudodeficiency alleler. Sådana sekvensvariationer är inte associerade med sjukdom, men resulterar i produktion av ett hexosaminidas a-enzym med minskad aktivitet mot det konstgjorda substratet som vanligtvis används i enzymanalysen. Den rekommenderade teststrategin är att beställa NAGR/Hexosaminidas A och totalt, leukocyter / Molekylär Reflex, som börjar med enzymanalys och när procentandelen hexosaminidas a-enzym är låg, reflexer till molekylpanelen som inkluderar de vanligaste mutationerna som observerats i dessa högriskpopulationer och 2 vanliga pseudodeficiency-alleler.
Sandhoffs sjukdom är ett autosomalt recessivt tillstånd som härrör från 2 mutationer i HEXB, som kodar för beta-subenheten av hexosaminidas. Individer med Sandhoffs sjukdom har brister i både hexosaminidas A och hexosaminidas B. fenotypiskt är patienter med Sandhoffs sjukdom närvarande med funktioner som mycket liknar Tay-Sachs sjukdom inklusive variation i ålder och svårighetsgrad. Enzymanalys krävs i allmänhet för att skilja mellan 2-störningarna. Till skillnad från Tay-Sachs sjukdom har Sandhoffs sjukdom inte en ökad Bärfrekvens i någon specifik population.
testning för Tay-Sachs-och Sandhoff-sjukdomar sker genom analys av hexosaminidas a, ett värmelabilt enzym och totalt hexosaminidas (hexosaminidas a plus hexosaminidas B). Vid testning av enzymet används ett konstgjort substrat oftast. Det totala hexosaminidas kvantifieras. Efter detta sker värmeinaktivering av hexosaminidas a med en andra mätning av den totala enzymnivån. Från detta beräknas procentandelen hexosaminidas A. Biokemiskt kännetecknas Tay-Sachs sjukdom av normalt totalt hexosaminidas med ett mycket lågt procent hexosaminidas A. Bärare av Tay-Sachs sjukdom är asymptomatiska, men har mellanliggande procent hexosaminidas A i serum och leukocyter. Uppföljning molekylär testning rekommenderas för alla individer med enzymresultat i bäraren eller möjliga bärarområden för att skilja bärare av en pseudodeficiency allel från de med en sjukdomsframkallande mutation. Dessutom möjliggör detta underlättande av prenatal diagnos för graviditeter i riskzonen.
en mycket liten grupp patienter som drabbats av Tay-Sachs sjukdom har mutationer som kallas B1-varianten. I närvaro av ett artificiellt substrat möjliggör B1-varianten en heterodimerbildning av hexosaminidas A och uppvisar aktivitet. In vivo är emellertid B1-varianten hexosaminidas a inaktiv på det naturliga substratet. Således, med det konstgjorda substratet, verkar dessa patienter vara opåverkade. Individer med B1-varianten av Tay-Sachs sjukdom måste särskiljas med hjälp av en naturlig substratanalys (muggar / Hexosaminidas A , Serum). Kliniskt blir patienter med minst en B1-variant vanligtvis symtomatiska utöver den infantila perioden. Denna testning bör övervägas om en av de andra analyserna indikerar normala, obestämda eller bärarresultat och misstanken om Tay-Sachs sjukdom förblir hög.
Hexosaminidastestning med användning av det artificiella substratet ger en indirekt analys för Sandhoffs sjukdom. Berörda individer uppvisar mycket lågt totalt hexosaminidas med ett oproportionerligt högt procent hexosaminidas a på grund av alfa-subenhet homodimerbildning. Bärare av Sandhoffs sjukdom är asymptomatiska men har mellanliggande nivåer av totalt hexosaminidas med hög procent hexosaminidas A i serum och leukocyter. Men inte alla individer med detta mönster är sanna bärare av Sandhoffs sjukdom och uppföljning av molekylär testning rekommenderas. Dessutom möjliggör molekylär analys underlättande av prenatal diagnos för graviditeter i riskzonen. Testning av hexosaminidas med det naturliga substratet identifierar inte homozygoter eller heterozygoter för Sandhoffs sjukdom.