Un niño con síndrome de Down, uno de los trastornos genéticos más comunes
Genética médica
Un trastorno genético es un problema de salud causado por una o más anomalías en el genoma. Puede ser causada por una mutación en un solo gen (monogénico) o múltiples genes (poligénicos) o por una anomalía cromosómica. Aunque los trastornos poligénicos son los más comunes, el término se usa principalmente cuando se habla de trastornos con una sola causa genética, ya sea en un gen o un cromosoma. La mutación responsable puede ocurrir espontáneamente antes del desarrollo embrionario (una mutación de novo), o puede heredarse de dos padres que son portadores de un gen defectuoso (herencia autosómica recesiva) o de un padre con el trastorno (herencia autosómica dominante). Cuando el trastorno genético se hereda de uno o ambos padres, también se clasifica como una enfermedad hereditaria. Algunos trastornos son causados por una mutación en el cromosoma X y tienen herencia ligada al cromosoma X. Muy pocos trastornos se heredan en el cromosoma Y o en el ADN mitocondrial.
Existen más de 6.000 trastornos genéticos conocidos, y en la literatura médica se describen constantemente nuevos trastornos genéticos. Más de 600 de estos trastornos son tratables. Alrededor de 1 de cada 50 personas están afectadas por un trastorno conocido de un solo gen, mientras que alrededor de 1 de cada 263 están afectadas por un trastorno cromosómico. Alrededor del 65% de las personas tienen algún tipo de problema de salud como resultado de mutaciones genéticas congénitas. Debido a la cantidad significativamente grande de trastornos genéticos, aproximadamente 1 de cada 21 personas está afectada por un trastorno genético clasificado como «raro» (generalmente definido como que afecta a menos de 1 de cada 2.000 personas). La mayoría de los trastornos genéticos son raros en sí mismos.
Todos los trastornos genéticos están presentes antes del nacimiento, y algunos trastornos genéticos producen defectos de nacimiento, pero muchos defectos de nacimiento son del desarrollo en lugar de hereditarios. Lo opuesto a una enfermedad hereditaria es una enfermedad adquirida. La mayoría de los cánceres, aunque implican mutaciones genéticas en una pequeña proporción de células del cuerpo, son enfermedades adquiridas. Algunos síndromes familiares de cáncer, como las mutaciones en BRCA, son trastornos genéticos hereditarios.
Prevalencia de algunos trastornos de un solo gen
| Prevalencia de trastornos (aproximada) | |
|---|---|
| Autosómico dominante | |
| Hipercolesterolemia familiar | 1 in 500 |
| Enfermedad renal poliquística | 1 pulgada 750 |
| Neurofibromatosis tipo I | 1 in 2,500 |
| Esferocitosis hereditaria | 1 de cada 5.000 |
| el síndrome de Marfan | 1 en 4,000 |
| la enfermedad de Huntington | 1 en 15,000 |
| Autosómica recesiva | |
| anemia de las células Falciformes | 1 en 625 |
| La fibrosis quística | 1 en 2,000 |
| enfermedad de Tay–Sachs | 1 en 3,000 |
| Fenilcetonuria | 1 en 12,000 |
| Mucopolisacaridosis | 1 en 25,000 |
| Lisosomal ácido deficiencia de la lipasa | 1 en 40,000 |
| enfermedades de almacenamiento de Glucógeno | 1 en 50,000 |
| Galactosemia | 1 en 57,000 |
| X-linked | |
| distrofia muscular de Duchenne | 1 en 5,000 |
| la Hemofilia | 1 en 10,000 |
| los Valores son para los bebés recién nacidos vivos | |
Un solo gen (trastorno o enfermedad monogénica) es el resultado de un solo gen mutado. Los trastornos de un solo gen se pueden transmitir a las generaciones posteriores de varias maneras. Sin embargo, la impresión genómica y la disomía uniparental pueden afectar los patrones de herencia. Las divisiones entre los tipos recesivos y dominantes no son «duras y rápidas», aunque las divisiones entre los tipos autosómicos y los vinculados al cromosoma X sí lo son (ya que los últimos tipos se distinguen puramente en función de la ubicación cromosómica del gen). Por ejemplo, la forma común de enanismo, la acondroplasia, se considera típicamente un trastorno dominante, pero los niños con dos genes para la acondroplasia tienen un trastorno esquelético grave y generalmente letal, por el que los acondroplásicos podrían ser considerados portadores. La anemia de células falciformes también se considera una condición recesiva, pero los portadores heterocigotos tienen una mayor resistencia a la malaria en la primera infancia, lo que podría describirse como una condición dominante relacionada. Cuando una pareja en la que uno o ambos son enfermos o portadores de un trastorno de un solo gen desean tener un hijo, pueden hacerlo a través de la fertilización in vitro, lo que permite que se realice un diagnóstico genético previo a la implantación para verificar si el embrión tiene el trastorno genético.
La mayoría de los trastornos metabólicos congénitos conocidos como errores congénitos del metabolismo son el resultado de defectos de un solo gen. Muchos de estos defectos de un solo gen pueden disminuir la aptitud de las personas afectadas y, por lo tanto, están presentes en la población en frecuencias más bajas en comparación con lo que se esperaría sobre la base de cálculos probabilísticos simples.
Gen autosómico dominante
Solo será necesaria una copia mutada del gen para que una persona se vea afectada por un trastorno autosómico dominante. Por lo general, cada persona afectada tiene un padre afectado.: 57 La probabilidad de que un niño herede el gen mutado es del 50%. Las afecciones autosómicas dominantes a veces tienen una penetrancia reducida, lo que significa que, aunque solo se necesita una copia mutada, no todos los individuos que heredan esa mutación desarrollan la enfermedad. Ejemplos de este tipo de trastorno son la enfermedad de Huntington,:58 neurofibromatosis tipo 1, neurofibromatosis tipo 2, síndrome de Marfan, cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, exostosis múltiple hereditaria (un trastorno autosómico dominante altamente penetrante), esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Willebrand y porfiria intermitente aguda. Los defectos de nacimiento también se denominan anomalías congénitas.
Autosómico recesivo
Dos copias del gen deben mutarse para que una persona se vea afectada por un trastorno autosómico recesivo. Una persona afectada por lo general tiene padres no afectados, cada uno de los cuales lleva una sola copia del gen mutado y se conoce como portadores genéticos. Cada padre con un gen defectuoso normalmente no tiene síntomas. Dos personas no afectadas que portan una copia del gen mutado tienen un riesgo del 25% con cada embarazo de tener un hijo afectado por el trastorno. Ejemplos de este tipo de trastorno son albinismo, deficiencia de acil-COA deshidrogenasa de cadena media, fibrosis quística, anemia falciforme, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Niemann–Pick, atrofia muscular espinal y síndrome de Roberts. Algunos otros fenotipos, como el cerumen húmedo frente al cerumen seco, también se determinan de manera autosómica recesiva. Algunos trastornos autosómicos recesivos son comunes porque, en el pasado, llevar uno de los genes defectuosos llevaba a una ligera protección contra una enfermedad infecciosa o toxina como la tuberculosis o la malaria. Tales trastornos incluyen fibrosis quística, anemia de células falciformes, fenilcetonuria y talasemia.
Dominante ligada al cromosoma X
Los trastornos dominantes ligados al cromosoma X son causados por mutaciones en genes del cromosoma X. Solo unos pocos trastornos tienen este patrón de herencia, siendo un ejemplo principal el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X. Los hombres y las mujeres se ven afectados en estos trastornos, y los hombres generalmente se ven más afectados que las mujeres. Algunas afecciones dominantes ligadas al cromosoma X, como el síndrome de Rett, la incontinencia pigmentaria tipo 2 y el síndrome de Aicardi, suelen ser mortales en hombres, ya sea en el útero o poco después del nacimiento, y por lo tanto se observan predominantemente en mujeres. Las excepciones a este hallazgo son casos extremadamente raros en los que los niños con síndrome de Klinefelter (44+xxy) también heredan una afección dominante ligada al cromosoma X y exhiben síntomas más similares a los de una mujer en términos de gravedad de la enfermedad. La probabilidad de transmitir un trastorno dominante ligado al cromosoma X difiere entre hombres y mujeres. Los hijos de un hombre con un trastorno dominante ligado al cromosoma X no se verán afectados (ya que reciben el cromosoma Y de su padre), pero todas sus hijas heredarán la afección. Una mujer con un trastorno dominante ligado al cromosoma X tiene un 50% de probabilidades de tener un feto afectado con cada embarazo, aunque en casos como la incontinencia pigmentaria, solo las crías femeninas son generalmente viables.
Recesivo ligado al cromosoma X
Las afecciones recesivas ligadas al cromosoma X también son causadas por mutaciones en genes del cromosoma X. Los hombres se ven afectados con mucha más frecuencia que las mujeres, porque solo tienen el único cromosoma X necesario para que se presente la afección. La probabilidad de transmitir el trastorno difiere entre hombres y mujeres. Los hijos de un hombre con un trastorno recesivo ligado al cromosoma X no se verán afectados (ya que reciben el cromosoma Y de su padre), pero sus hijas serán portadoras de una copia del gen mutado. Una mujer portadora de un trastorno recesivo ligado al cromosoma X (XRXr) tiene un 50% de probabilidades de tener hijos afectados y un 50% de tener hijas portadoras de una copia del gen mutado. Las afecciones recesivas ligadas al cromosoma X incluyen las enfermedades graves hemofilia A, distrofia muscular de Duchenne y síndrome de Lesch–Nyhan, así como afecciones comunes y menos graves, como la calvicie de patrón masculino y el daltonismo rojo–verde. Las afecciones recesivas ligadas al cromosoma X a veces se pueden manifestar en las mujeres debido a la inactivación X sesgada o a la monosomía X (síndrome de Turner).
Y-linked
Los trastornos Y-linked son causados por mutaciones en el cromosoma Y. Estas condiciones solo pueden transmitirse del sexo heterogamético (por ejemplo, los hombres) a la descendencia del mismo sexo. Más simplemente, esto significa que los trastornos relacionados con Y en los seres humanos solo pueden transmitirse de los hombres a sus hijos; las mujeres nunca pueden verse afectadas porque no poseen alosomas en Y.
Los trastornos vinculados al Y son extremadamente raros, pero los ejemplos más conocidos suelen causar infertilidad. La reproducción en tales condiciones solo es posible a través de la elusión de la infertilidad por intervención médica.
Mitocondrial
Este tipo de herencia, también conocida como herencia materna, es la más rara y se aplica a los 13 genes codificados por el ADN mitocondrial. Debido a que solo los óvulos contribuyen con las mitocondrias al embrión en desarrollo, solo las madres (que están afectadas) pueden transmitir las afecciones del ADN mitocondrial a sus hijos. Un ejemplo de este tipo de trastorno es la neuropatía óptica hereditaria de Leber.
Es importante enfatizar que la gran mayoría de las enfermedades mitocondriales (particularmente cuando los síntomas se desarrollan en los primeros años de vida) en realidad son causadas por un defecto genético nuclear, ya que las mitocondrias se desarrollan principalmente por ADN no mitocondrial. Estas enfermedades con mayor frecuencia siguen una herencia autosómica recesiva.
Trastorno multifactorial
Los trastornos genéticos también pueden ser complejos, multifactoriales o poligénicos, lo que significa que probablemente estén asociados con los efectos de múltiples genes en combinación con estilos de vida y factores ambientales. Los trastornos multifactoriales incluyen enfermedades cardíacas y diabetes. Aunque los trastornos complejos a menudo se agrupan en las familias, no tienen un patrón de herencia claro. Esto hace que sea difícil determinar el riesgo de una persona de heredar o transmitir estos trastornos. Los trastornos complejos también son difíciles de estudiar y tratar porque aún no se han identificado los factores específicos que causan la mayoría de estos trastornos. Los estudios que tienen como objetivo identificar la causa de los trastornos complejos pueden utilizar varios enfoques metodológicos para determinar las asociaciones genotipo–fenotipo. Un método, el enfoque de genotipo primero, comienza identificando variantes genéticas dentro de los pacientes y luego determina las manifestaciones clínicas asociadas. Esto se opone al enfoque más tradicional de primer fenotipo, y puede identificar factores causales que previamente han sido oscurecidos por la heterogeneidad clínica, la penetrancia y la expresividad.
En un pedigrí, las enfermedades poligénicas tienden a «heredarse en familias», pero la herencia no se ajusta a patrones simples como con las enfermedades mendelianas. Esto no significa que los genes no puedan ser localizados y estudiados. También hay un fuerte componente ambiental en muchos de ellos (por ejemplo, la presión arterial). Otros factores incluyen:
- asma
- enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple
- cánceres
- ciliopatías
- paladar hendido
- diabetes
- cardiopatía
- hipertensión
- enfermedad inflamatoria intestinal
- discapacidad intelectual
- trastorno del estado de ánimo
- obesidad
- error refractivo
- infertilidad
Trastorno cromosómico
Un trastorno cromosómico es una porción faltante, extra o irregular del ADN cromosómico. Puede deberse a un número atípico de cromosomas o a una anomalía estructural en uno o más cromosomas. Un ejemplo de estos trastornos es la trisomía 21 (síndrome de Down), en la que hay una copia adicional del cromosoma 21.
Diagnóstico
Debido a la amplia gama de trastornos genéticos que se conocen, el diagnóstico es muy variado y depende del trastorno. La mayoría de los trastornos genéticos se diagnostican al nacer o durante la primera infancia, sin embargo, algunos, como la enfermedad de Huntington, pueden escapar a la detección hasta que el paciente está bien entrado en la edad adulta.
Los aspectos básicos de un trastorno genético se basan en la herencia del material genético. Con una historia familiar en profundidad, es posible anticipar posibles trastornos en los niños que dirigen a los profesionales médicos a pruebas específicas dependiendo del trastorno y permiten a los padres la oportunidad de prepararse para posibles cambios en el estilo de vida, anticipar la posibilidad de muerte fetal o contemplar la terminación del embarazo. El diagnóstico prenatal puede detectar la presencia de anomalías características en el desarrollo fetal a través de ultrasonido, o detectar la presencia de sustancias características a través de procedimientos invasivos que implican la inserción de sondas o agujas en el útero, como en la amniocentesis.
Pronóstico
No todos los trastornos genéticos resultan directamente en la muerte; sin embargo, no se conocen curas para los trastornos genéticos. Muchos trastornos genéticos afectan las etapas de desarrollo, como el síndrome de Down, mientras que otros producen síntomas puramente físicos, como la distrofia muscular. Otros trastornos, como la enfermedad de Huntington, no muestran signos hasta la edad adulta. Durante el tiempo activo de un trastorno genético, los pacientes dependen principalmente de mantener o ralentizar la degradación de la calidad de vida y mantener la autonomía del paciente. Esto incluye fisioterapia, manejo del dolor y puede incluir una selección de programas de medicina alternativa.
Tratamiento
El tratamiento de los trastornos genéticos es una batalla continua, con más de 1,800 ensayos clínicos de terapia génica que se han completado, están en curso o han sido aprobados en todo el mundo. A pesar de esto, la mayoría de las opciones de tratamiento giran en torno al tratamiento de los síntomas de los trastornos en un intento de mejorar la calidad de vida del paciente.
La terapia génica se refiere a una forma de tratamiento en la que se introduce un gen sano a un paciente. Esto debería aliviar el defecto causado por un gen defectuoso o retrasar la progresión de la enfermedad. Un obstáculo importante ha sido la entrega de genes a las células, tejidos y órganos apropiados afectados por el trastorno. Los investigadores han investigado cómo pueden introducir un gen en los billones de células que portan la copia defectuosa. Encontrar una respuesta a esto ha sido un obstáculo entre la comprensión del trastorno genético y la corrección del trastorno genético.
Epidemiología
Aproximadamente 1 de cada 50 personas está afectada por un trastorno conocido de un solo gen, mientras que aproximadamente 1 de cada 263 está afectada por un trastorno cromosómico. Alrededor del 65% de las personas tienen algún tipo de problema de salud como resultado de mutaciones genéticas congénitas. Debido a la cantidad significativamente grande de trastornos genéticos, aproximadamente 1 de cada 21 personas está afectada por un trastorno genético clasificado como «raro» (generalmente definido como que afecta a menos de 1 de cada 2.000 personas). La mayoría de los trastornos genéticos son raros en sí mismos. Existen más de 6.000 trastornos genéticos conocidos, y en la literatura médica se describen constantemente nuevos trastornos genéticos.
Historia
La condición genética más antigua conocida en un homínido fue en la especie fósil Paranthropus robustus, con más de un tercio de los individuos mostrando amelogénesis imperfecta.
Ver también
- FINDbase (Base de datos de frecuencia de Trastornos Hereditarios)
- Epidemiología genética
- Lista de trastornos genéticos
- Grupos de población en biomedicina
- Error mendeliano
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- Centro Nacional de Defectos de Nacimiento y Discapacidades del Desarrollo de los CDC
- Información sobre Enfermedades Genéticas del Proyecto del Genoma Humano
- Proyecto Global de Genes, Organización de Enfermedades Genéticas y Raras
- Lista de Trastornos Genéticos – Genoma.gov