Vasoconstricción pulmonar hipóxica en Humanos

Resumen

La vasoconstricción pulmonar hipóxica es la elegante teoría presentada hace más de seis décadas para explicar las variaciones regionales en la perfusión dentro del pulmón en ciertas especies animales en respuesta a restricciones localizadas en la oxigenación. Aunque se han hecho progresos considerables para describir el fenómeno a nivel macroscópico y explicarlo a nivel microscópico, estamos lejos de un acuerdo universal sobre el proceso en los seres humanos. Esta revisión intenta resaltar algunas de las bases de evidencia importantes de la vasoconstricción pulmonar hipóxica en humanos y las brechas significativas en nuestro conocimiento que necesitarían un puente.

1. Introducción

La Vasoconstricción Pulmonar hipóxica (VPH), aunque se considera un proceso fisiológico que preserva la oxigenación sistémica, también se considera una entidad fisiopatológica que predispone al aumento de los tonos de las arterias pulmonares y la consiguiente hipertensión pulmonar .

Aunque el proceso está establecido en algunas especies, está lejos de ser concluyente en los seres humanos, donde el sitio exacto y la naturaleza de la respuesta a la hipoxia son objeto de mucha controversia y debate.

Se refleja en esto, aunque exhaustivo y extenso, el dominio de gran parte de las revisiones publicadas sobre este fenómeno con modelos animales del proceso de la enfermedad con pocos datos en el camino de los humanos .

En esta revisión, buscamos concentrarnos en la evidencia existente de VPH en humanos, analizando las respuestas desde células pulmonares humanas aisladas hasta estudios clínicos en pacientes.

2. Células de Músculo Liso de la Arteria Pulmonar Aisladas Humanas

2.1. Hipoxia aguda

Las células musculares lisas de la arteria pulmonar (CMAP) se encuentran a lo largo de todo el árbol arterial pulmonar, desde las arterias pulmonares grandes hasta (aunque en menor grado) las arteriolas más pequeñas .

Los CMAP aislados reaccionan a la hipoxia sin la influencia del parénquima pulmonar circundante ni de los transmisores sistémicos. Este es un concepto importante, ya que ha llevado a algunos investigadores a postular que el PASMC puede ser el sensor de oxígeno a tensiones de oxígeno variables . Este concepto, sin embargo, está plagado de problemas, sobre todo porque las arterias pulmonares, incluso las arteriolas precapilares más pequeñas, están distantes del alvéolo donde se produce el intercambio gaseoso .

A pesar de esto, los mecanismos subyacentes a la respuesta hipóxica en las CMAP siguen siendo intrigantes.

El calcio juega un papel importante en esta respuesta. El calcio intracelular aumenta en CMAP humanas aisladas sometidas a hipoxia aguda (<5 minutos).

Por ejemplo, Tang et al., utilizando una mezcla de farmacología funcional y técnicas de eliminación de genes, han demostrado que este aumento agudo de calcio hipóxico en las CMAP humanas depende en menor grado de los canales de calcio dependientes de la tensión (cuya inhibición atenúa los aumentos hipóxicos relacionados con el calcio en un 30%) y en mayor grado de otros canales transmembranarios, como los canales de potencial receptor transitorio (TRP) (cuya inhibición atenúa la respuesta en un 60%) . Además de esto, el subtipo de canal TRP juega un papel importante. La inhibición de los canales TRP operados por almacenamiento, como el TRPC1, que funcionan de forma dependiente del agotamiento de los depósitos intracelulares de calcio, atenuó la respuesta de calcio hipóxico en menor grado que los canales TRPC6 operados por ligando.

Meng et al. han demostrado que este aumento de calcio hipóxico es inhibido por el ácido araquidónico (AA), que atenúa considerablemente el aumento de calcio . La descomposición de ese AA por la ciclooxigenasa – 2 (COX) aumentó la respuesta de calcio hipóxico, lo que sugiere que el AA en sí mismo media la atenuación de la respuesta de calcio hipóxico en lugar de sus derivados. Curiosamente, uno de los inhibidores de esta inhibición mediada por AA es el diacilglicerol, que casualmente es un ligando del canal TRPC6, posiblemente sugiriendo un vínculo entre el AA y los canales TRP operados por receptores en la regulación de la respuesta de calcio a la hipoxia en las CMAP humanas.

Los estudios en animales han confirmado la importancia de los canales de PRT en la regulación de la respuesta a la hipoxia aguda y crónica . Por ejemplo, en modelos de exposición hipóxica crónica (3-4 semanas) de hipertensión pulmonar en ratones, Xia et al. se confirmó que en presencia de antagonistas del canal TRP TRPV4, había una respuesta vasoconstrictiva reducida a ciertos estimulantes como la serotonina . El mismo grupo había encontrado previamente que el TRPV4 en PA de rata es el único canal regulado por hipoxia crónica que se asoció con un aumento de la afluencia dependiente del TRPV4 en CMAP y la aparición de un tono miogénico activado por presión intravascular .

Otros mensajeros importantes además del calcio son las especies reactivas de oxígeno (ROS) desarrolladas en respuesta a los cambios en la tensión del oxígeno. Mehta et al. han demostrado que en condiciones hipóxicas sostenidas (1-4 horas), los ROS disminuyen dentro de los CMAP humanos . También señalaron que la síntesis normóxica de ROS es predominantemente de origen mitocondrial dentro de estas células, lo que sugiere que las mitocondrias pueden desempeñar un papel central en la regulación de la respuesta hipóxica aguda en estas células.

Sorprendentemente, compararon la respuesta a las células musculares lisas de las arterias coronarias humanas que también mostraron una reducción de ROS, pero, como sabemos, las arterias sistémicas se dilatan a hipoxia en contraste con lo sugerido en sus primos pulmonares. Por qué esta respuesta contráctil diferencial a un fenómeno intracelular similar existe dentro de la misma especie sigue siendo un misterio.

Estos resultados en humanos contrastan con algunos modelos animales de hipoxia aguda que demuestran un aumento, por ejemplo, de la liberación de superóxido del Complejo III de las células musculares lisas. Estas señales oxidantes se difunden en el citosol y desencadenan aumentos en el calcio intracelular que causan vasoconstricción pulmonar hipóxica aguda .

Debe señalarse, sin embargo, que los experimentos antes mencionados evitaron probar las contracciones PASMC de forma aislada per se, buscando más bien establecer las respuestas de señalización intracelular. Por lo tanto, uno no puede confirmar si los cambios respectivos en las vías de mensajería se manifiestan como una contracción o dilatación. Esto es importante, ya que muchas de las células cultivadas provienen de empresas con pocos detalles en los manuscritos sobre el sitio de origen de estas células: ya sean de arterias de conductancia pulmonar más grandes o de arteriolas más pequeñas o una mezcla. Las arterias de conductancia más grandes, como sabemos por estudios en animales y humanos, responden de manera diferente a la hipoxia en comparación con las arterias de resistencia. Comprensiblemente, es técnicamente difícil evaluar la contractilidad en células individuales, pero hay métodos que se han utilizado en modelos animales de VPH, incluidas las fuerzas de tensión generadas por células cultivadas en una superficie de crecimiento flexible (polidimetil siloxano polimerizado) que se manifiestan como arrugas y distorsiones de la superficie debajo de las células o a partir de mediciones de fosforilación de cadenas ligeras de miosina .

2.2. Hipoxia crónica

La trama se complica cuando uno se aleja de la hipoxia aguda a insultos hipóxicos más crónicos. Wu et al. han demostrado que aunque la hipoxia aguda (5-10 minutos) estimula una reducción de ROS, la hipoxia crónica (48 horas) en realidad aumenta la producción de ROS en los CMAP humanos . Esto apunta a una posible diferencia en la respuesta a nivel subcelular a la hipoxia aguda y crónica que puede explicar los cambios fenotípicos observados en la hipoxia aguda (vasoconstricción) y la hipoxia crónica (remodelado vascular).

Los reguladores clave del remodelado vascular en respuesta a la hipoxia crónica incluyen la familia de proteínas Rho GTPasa. Están involucrados en la adhesión, migración y proliferación celular. Un estudio estético de Wojciak-Stothard et al. se demostró en CMAP en humanos que los niveles de Rho B aumentaron significativamente en hipoxia aguda (30 minutos–4 horas) . Este aumento coincidió con un aumento en la remodelación del citoesqueleto dentro de los CMAP humanos (representado por un aumento en la formación de fibras de estrés). Los autores mostraron además que este aumento podría imitarse en condiciones normóxicas al inducir la sobreexpresión de Rho B, lo que implica el papel significativo de Rho B en este proceso.

Para cimentar el papel desempeñado por la familia de GTPasas Rho, Yu et al. han demostrado que la expresión de la Rho quinasa A (ROCA) aumentó en períodos sostenidos de hipoxia aguda (4-12 horas) en CMAP humanas, lo que implica que la hipoxia puede afectar a la vía Rho A/ROCA, implícita en la proliferación de músculos lisos que puede explicar la hipertensión pulmonar hipóxica observada en modelos crónicos secundarios al remodelado .

Vale la pena señalar que el grado de hipoxia aguda (0% -5% ) y las definiciones de hipoxia aguda e hipoxia crónica son variables, lo que puede dar lugar a inconsistencias. Parte del problema para esto es que lo que puede ser agudo en algunos animales puede ser crónico en otros, y esto puede explicar la variabilidad en los estudios en humanos.

Por lo tanto, los experimentos futuros pueden centrarse en establecer las respuestas contráctiles diferenciales reales de células aisladas cultivadas de varios sitios del árbol arterial pulmonar con grados y duraciones consistentes de hipoxia.

3. Las Células Endoteliales de la Arteria pulmonar Humana Aisladas

Las células endoteliales de la arteria pulmonar humana aisladas (PAEC) son una fuente importante de producción de Óxido Nítrico (NO) en la circulación pulmonar a través de la Óxido Nítrico Sintasa endotelial (ENOS). Los experimentos que analizan el efecto de la hipoxia en las células endoteliales se han referido predominantemente a una exposición hipóxica más prolongada (48 horas). Takemoto et al. han contado una continuación de la historia de Rho al demostrar que esta hipoxia crónica está asociada con un aumento en la expresión de ROCA con una disminución simultánea en el ARNm de eNOS y la expresión de proteínas en PAEC humanos . El hecho de que la eNOS aumentara al bloquear la ROCA con su inhibidor selectivo, el hidroxifasudilo, demostró que la ENOS puede depender de la ROCA.

Se sabe que la grelina tiene efectos protectores sobre las células endoteliales, que son entidades notoriamente frágiles. Yang et al. han demostrado que la hipoxia durante 24 horas reduce la viabilidad de la PAEC humana, y esto se previene mediante el tratamiento previo con grelina . El subanálisis reveló que la grelina aumentaba la secreción de NO y la fosforilación de eNOS en condiciones hipóxicas.

Como el NO es un potente vasodilatador, la inhibición de la eNOS sugeriría lógicamente que el equilibrio vasoconstrictivo-vasodilatación puede cambiar en la hipoxia crónica hacia la constricción al reducir la producción de NO.

A pesar de esto, Beleslin-Čokić et al. han demostrado que la hipoxia crónica (48 horas) en realidad causa un aumento en la producción de NO dentro de los PAEC humanos . Sin embargo, de acuerdo con los datos antes mencionados, sí mostraron una disminución de eNOS. Este aumento del óxido Nítrico ha sido confirmado en otro estudio de Krotova et al. lo que mostró que la hipoxia aumentaba el NO en las células endoteliales microvasculares pulmonares humanas . Entonces, ¿de dónde vendría este aumento en NO? Parece que hay un aumento de otras enzimas NOS notablemente inducibles (iNOS). Por lo tanto, parece que el cuerpo puede intentar compensar el remodelado constrictivo observado en las CMAP en respuesta a la hipoxia crónica induciendo la liberación de mediadores dilatorios, como el NO, de las CPA a través de iNOS.

Con respecto a la proliferación de CPA, a diferencia de los CPA que han demostrado proliferar en períodos prolongados de hipoxia (2-7 días), Yu y Hales han demostrado que los CPA humanos no proliferan en condiciones hipóxicas . Esto implica que los CMAP humanos pueden prosperar bajo estímulos hipóxicos en comparación con los CEP humanos que sucumben a su fragilidad en condiciones similares.

Los estudios también han demostrado que los PAEC, en condiciones hipóxicas, aumentan su permeabilidad . El edema perivascular puede contribuir a los cambios en la resistencia vascular pulmonar, pero esto se debe a la compresión pasiva en lugar de la vasoconstricción hipóxica activa.

Las figuras 1 y 2 ofrecen una visión general de los mecanismos por los que la hipoxia aguda y crónica afecta a las células pulmonares humanas.

Gráfico 1

Mecanismos de vasoconstricción pulmonar hipóxica aguda en células musculares lisas de la arteria pulmonar humana.

Figura 2

la remodelación Vascular en respuesta a la hipoxia crónica en humanos lisas de la arteria pulmonar de células y las células endoteliales.

4. Anillos y Tiras de la arteria pulmonar humana

Los estudios con tiras y anillos de la arteria pulmonar humana (HPASs) han sido menos consistentes que los estudios con células aisladas. La mayoría del tejido se extrajo de secciones sanas de pulmón de pacientes sometidos a lobectomías por cáncer de pulmón.

Hoshino et al. se demostró que en el HPASs, se produjo muy poca respuesta a la estimulación hipóxica aguda (<5 minutos) cuando se permitió que las arterias (<5 mm de diámetro) descansaran de forma natural con una tensión de 2 g . Sin embargo, cuando las arterias se prestimulaban con histamina, se contraían a hipoxia. La respuesta fue atenuada significativamente por compuestos como HA 1004, que es un inhibidor de las proteínas quinasas dependientes de nucleótidos cíclicos y de calmodulina, así como por la atenuación por agotamiento del calcio intracelular.

Esta necesidad de prestimulación también parece ser un tema común con los HPAR. Demiryurek et al. han demostrado que los anillos precontraídos se contraen a la hipoxia aguda de una manera que depende de la presencia del endotelio, ya que denudar el endotelio resultó en una respuesta vasoconstrictiva hipóxica marcadamente reducida .

Sin embargo, Ohe et al. han demostrado que los HPAR más pequeños (< 2 mm) no necesitan tener ningún grado de prestimulación y fueron capaces de contraerse a hipoxia en su estado de reposo natural de una manera dependiente del calcio .

Hemos demostrado que los HPAR más grandes no estimulados (diámetro medio de 4 mm) se dilatan a hipoxia (0% ) de una manera independiente del óxido nítrico y se contraen a hiperoxia (95% ) de una manera dependiente del calcio dependiente de voltaje .

No está claro por qué, por lo tanto, se justifica un cierto grado de prestimulación en algunos estudios y no en otros, particularmente porque acabamos de ver que las CMAP humanas tienen cambios en el calcio intracelular y otros componentes del segundo mensajero sin recurrir a la prestimulación.

Una de las razones de la variabilidad de los resultados podría deberse a los pacientes de los que se toman las muestras. Se trata de pacientes con cáncer de pulmón con diversos grados de otros trastornos pulmonares y sistémicos. Los estudios han demostrado que hay diferencias considerables en la respuesta de las HPAR en pacientes con diferentes trastornos pulmonares. Por ejemplo, Cases et al. mostró que los pacientes en tratamiento con broncodilatadores tenían una mayor contracción a noradrenalina y una mayor relajación a acetilcolina en comparación con los pacientes sin necesidad de broncodilatadores .

Esto parece estar respaldado por el hecho de que Pienado et al. han encontrado que en pacientes con EPOC (es decir, aquellos en terapia broncodilatadora a largo plazo), hay un aumento en la expresión de ciertos canales de potasio, como el BKCa, dentro de los HPAR, que se correlacionó positivamente con un mayor grado de constricción en respuesta a la hipoxia (de nuevo en presencia de preconstricción).

Es evidente, por lo tanto, que es necesario realizar más trabajo en anillos de arterias pulmonares humanas para dilucidar si otras afecciones que no sean la prestimulación o la enfermedad pulmonar preexistente (y los agentes farmacológicos asociados) desempeñan un papel en la variación de la respuesta a la hipoxia.

5. Modelos pulmonares aislados

Una forma de superar los problemas de localización del VPH y las respuestas aisladas de la circulación pulmonar sería con modelos pulmonares humanos aislados perfundidos y ventilados. Aunque se han investigado ampliamente en animales, los modelos de pulmón aislados aún no se han corroborado en humanos. Al ventilar las vías respiratorias con concentraciones variables de oxígeno y monitorear las presiones de las vías respiratorias y las arterias pulmonares, se puede investigar la respuesta arterial pulmonar general a través del árbol vascular sin interferencia del gasto cardíaco sistémico y la contribución de los efectos hormonales sistémicos.

Una contribución curiosa al aumento de la presión arterial pulmonar puede ser la compresión del tejido parenquimatoso circundante en respuesta a la hipoxia, que se ha demostrado en estudios en animales y seres humanos . Al medir los cambios de peso en el pulmón aislado y la dilatación bronquial, se podría evaluar teóricamente cuánto efecto compresivo juegan el edema y las presiones bronquiales, respectivamente, en la vasculatura pulmonar circundante.

Una evaluación indirecta de la reacción a los cambios de oxígeno en el pulmón aislado ha sido un subproducto de las estrategias de perfusión pulmonar ex vivo (EVLP) para la optimización pulmonar del donante antes del trasplante en pacientes. La EVLP permite mejorar la fisiología pulmonar en pulmones que de otro modo no se considerarían para trasplante en una edad de suministro limitado de donantes. George et al. han demostrado que las presiones arteriales pulmonares aumentan con la reperfusión de pulmones explantados de los pacientes en LPP y que este aumento es mayor cuando el período inicial de isquemia fue mayor . Sin embargo, todavía hay pocos datos sobre el efecto de la reoxigenación de la hipoxia a través de la ventilación del pulmón explantado con diversos grados de oxígeno, y esto sería interesante de observar para evaluar el efecto posterior en las presiones de las arterias pulmonares.

6. Desafíos hipóxicos agudos en Pacientes

La medición de los cambios en las presiones de las arterias pulmonares en respuesta a la variación de la concentración inspirada de oxígeno () en pacientes ventilados ha dado resultados valiosos en el efecto acumulativo de la reoxigenación de la hipoxia en la circulación pulmonar y sistémica.

Históricamente, en las décadas de 1950 y 1960, cuando gran parte del interés despegó, en realidad había mucha evidencia contradictoria que gobernaba los efectos de la hipoxia unilateral (ventilar un pulmón con hipoxia y el otro con normoxia o hiperoxia) en la circulación pulmonar. Fishman et al. desde Nueva York, desarrolló un método en 1955 que combinaba broncoespirometría, con cada pulmón respirando una mezcla de oxígeno específicamente seleccionada, cateterismo cardíaco y canulación arterial para aplicar el principio Fick para medir el flujo sanguíneo dentro de cada pulmón, así como el flujo sanguíneo total, además de la presión arterial pulmonar, en 6 pacientes varones anestesiados sometidos a resección pulmonar . Encontraron que al controlar un pulmón con hiperoxia (25-33%) y someter a otro a normoxia seguida de hipoxia (10-12%) durante 25 minutos, no había alteración en el flujo sanguíneo a ninguno de los pulmones ni cambios en las presiones vasculares pulmonares.

Esto contrasta con Defares et al. de Suecia, que en 1958 utilizó una técnica similar, pero esta vez en 12 sujetos normales, y encontraron que el flujo sanguíneo al pulmón hipóxico cayó del 55% al 33% durante un período similar y que la concentración de hipoxia del estudio de Fishman también . Razonaron que esta discrepancia entre los resultados podría atribuirse al hecho de que Fishman utilizó a pacientes diagnosticados de tuberculosis o sospechosos de carcinomas broncogénicos, mientras que los pacientes de Defares eran voluntarios sanos.

El grupo de Defares repitió más tarde el experimento en posición decúbito lateral en lugar del sujeto en posición supina (como en el caso de los experimentos anteriores). Mostraron que esta redistribución hipóxica del flujo sanguíneo no es poderosa para superar los efectos gravitacionales del desvío de sangre del pulmón superior al pulmón inferior en la posición de toracotomía lateral .

Uno de los líderes en este campo experimental, Hedenstierna, comparó los flujos en el pulmón hipóxico ( = 8-12%) con el pulmón hiperóxico contralateral ( = 100%) en pacientes y encontró que, aunque hubo una reducción significativa en el flujo sanguíneo relativo al pulmón hipóxico (sin cambio en el gasto cardíaco total), no hubo cambio en la presión arterial pulmonar . Curiosamente, encontraron que la administración de una hiperoxia pulmonar y otra normoxia no hizo ninguna diferencia en los flujos pulmonares relativos y las presiones de las arterias pulmonares, lo que contradice algunos modelos animales que demuestran vasodilatación hiperóxica y otros que implican la liberación de radicales libres de oxígeno de la hiperoxia puede estimular la vasoconstricción .

Los resultados de la redistribución regional del flujo sanguíneo han sido repetidos por Morrell et al. sin estudios de gasto cardiaco y sin recurrir a anestesia general, pero utilizando isótopos radiomarcados e imágenes pulmonares centelleográficas en condiciones de anestesia local mediante técnicas broncoscópicas de breves períodos de oclusión lobular selectiva . Los resultados han sido similares a los de los estudios de anestesia general. Sin embargo, un factor de confusión potencial es que la presión parcial de dióxido de carbono aumentó en el lóbulo/segmento ocluido, y esto puede contribuir a una respuesta vasoconstrictiva además de la hipoxia regional.

De los experimentos mencionados, hay una implicación obvia de que la perfusión regional reducida en hipoxia equivale a una vasoconstricción hipóxica, aunque esto no se ha demostrado directamente en estos estudios.

Con respecto a los moduladores de esta respuesta hipóxica, como la mayoría de estos estudios han sido realizados por anestesistas, tenían una disposición preacondicionada para investigar el efecto de los reactivos anestésicos sobre este efecto de redistribución. El grupo de Hedenstierna había medido el flujo sanguíneo pulmonar regional en respuesta a hipoxia unilateral en presencia de dosis clínicas del agente anestésico de mantenimiento isofluorano (1% y 1,5%) y encontró que no tenía efecto sobre la redistribución hipóxica del flujo sanguíneo .

Uno no puede dejar de ser escéptico con respecto a los datos anteriores con respecto a una modulación local del VPH. Si el flujo sanguíneo se redistribuye en respuesta a la hipoxia con segmentos hipóxicos y segmentos normóxicos/relativamente hiperóxicos dilatándose, entonces debe haber algún grado de control central dentro de la circulación pulmonar o dentro del cuerpo en general. Sin embargo, contrariamente a esta teoría de una respuesta compensatoria de vasodilatación en el pulmón ventilado/hiperóxico, sería la noción de que el pulmón humano sano normal tiene un tono de reposo insignificante y, por lo tanto, no sería capaz de dilatarse más, como se evidencia por la falta de respuesta vasodilatadora al óxido nítrico inhalado en aquellos sujetos que respiran aire .

Con respecto a la hipoxia global, un estudio de Talbot et al. mostró que si los pacientes recibían hipoxia global durante 4 horas a través de una cámara hiperbárica sin anestesia, había un aumento en el gradiente de presión tricúspide medido por ecocardiografía . El gradiente de presión tricúspide es una medida validada del tono vascular pulmonar, aunque depende de numerosos factores, entre ellos el requisito de un cierto grado de regurgitación tricúspide. Sin embargo, este pequeño estudio, que consta de 9 pacientes, parece demostrar que la hipoxia global, en contraposición a la hipoxia regional, causaría un aumento neto del tono vascular pulmonar.

Cargill y Lipworth, utilizando un método similar de medición de los cambios en el tono vascular pulmonar, descubrieron que al hacer que los voluntarios sanos se volvieran hipóxicos globalmente por períodos breves (30 minutos) al inhalar mezclas de gases hipóxicos, el gradiente de presión tricúspide aumentaba . Este aumento se atenuó significativamente al infundir a los pacientes péptido natriurético cerebral pero no péptido natriurético auricular antes de la exposición hipóxica.

Este aumento de la RVP en respuesta a la hipoxia global parece estar respaldado por un estudio similar de Dorrington et al. en el que 6 voluntarios sanos recibieron un período más prolongado de hipoxia global de 5 a 8 horas en una cámara hiperbárica, midiendo la resistencia vascular pulmonar (RVP) de una manera más invasiva utilizando un catéter de arteria pulmonar . Encontraron que la RVP aumentó más del doble en un par de horas después de la exposición hipóxica, y esto se revirtió con la normoxia.

Frostell et al., en sujetos sanos despiertos, demostró que la inhalación global de una mezcla de gases hipóxicos durante solo 6 minutos resultó en un aumento de la presión arterial pulmonar media . Sin embargo, es importante destacar que esto se acompañó de un aumento significativo del gasto cardíaco, lo que implica que el VPH puede no ser la única respuesta a la hipoxia, pero hay una respuesta cardíaca sistémica que también contribuye al aumento de las presiones arteriales pulmonares (PAP) como consecuencia de la hipoxia. Frostell también encontró que este aumento de PAP fue atenuado por el óxido nítrico, aunque queda por dilucidar si esto es antagonista del VPH o simplemente vasodilatador de forma independiente.

La hipoxia global parece, por lo tanto, tener un impacto en las presiones de las arterias pulmonares en mayor grado que la hipoxia regional y los distritos oxigenados del pulmón también pueden compensar la sospecha de VPH, mientras que la hipoxia global, al parecer, por una mezcla de aumento del gasto cardíaco (control sistémico) y aumento del tono pulmonar (control pulmonar) desplaza el equilibrio hacia la hipertensión pulmonar reversible.

7. Estudios en Pacientes con Enfermedad respiratoria Crónica

Se cree ampliamente que la hipertensión pulmonar asociada a hipoxia crónica se debe más al remodelado vascular, la hipervolemia, la policitemia y el aumento de la viscosidad sanguínea que al VPH per se. Las famosas observaciones iniciales documentadas por Penaloza y Arias-Stella demostraron que, aunque los peruanos en general nacen con hipertrofia ventricular derecha y presiones arteriales pulmonares en reposo elevadas, los que permanecen al nivel del mar demuestran una rápida reversión de estos fenómenos, mientras que los que permanecen a gran altura muestran poca regresión de estas características . La autopsia de estos individuos reveló que esta HAP probablemente se debió al engrosamiento de las capas musculares del árbol arterial pulmonar. Midieron presiones parciales y saturaciones en estos habitantes y concluyeron que había una relación causal directa entre la hipoxia y la HAP.

Aunque este es un hallazgo importante, puede ser un fenómeno asociativo en lugar de causal. Por ejemplo, no es tan sencillo como esto, ya que la concentración de oxígeno no es el único cambio al moverse a altitudes más altas, hay cambios en otros factores atmosféricos y ecológicos. Además de esto, otros seres humanos que viven en grandes altitudes, como los tibetanos, no demuestran presiones arteriales pulmonares elevadas ni anomalías estructurales del árbol arterial pulmonar . Esta diferencia puede deberse a factores evolutivos, ya que los tibetanos han poblado las grandes altitudes durante mucho más tiempo, y por lo tanto están mucho mejor adaptados a las condiciones hipóxicas resultantes, en comparación con los peruanos. Sin embargo, esta explicación sigue siendo hipotética.

Los estudios en pacientes con enfermedad pulmonar crónica han demostrado la posible existencia de VPH que controla el flujo sanguíneo pulmonar regional. Por ejemplo, Santos et al. han demostrado que en pacientes con trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC) la dispersión del flujo sanguíneo mejoró drásticamente con la administración de oxígeno al 100%, estipulando así que el VPH preexistente en estos pacientes se alivió . Aunque este es un hallazgo derivado de que el VPH existe en estos pacientes, es interesante notar que incluso en las etapas crónicas de hipoxia, el VPH parece ser al menos parcialmente reversible.

Otro grupo interesante de pacientes son aquellos con apnea obstructiva del sueño (AOS). Boyson et al. se demostró que los pacientes que presentan episodios de apnea durante la noche presentan aumentos asociados de la presión arterial pulmonar, en compañía de pequeñas fluctuaciones en las saturaciones de oxígeno . Sin embargo , los pacientes con AOS también tienen hipertensión pulmonar durante el día cuando no están apneicos, lo que sugiere que la hipoxia asociada con períodos de apnea no es una respuesta simple a los aumentos de PAP, pero pueden estar involucrados otros factores fisiológicos y estructurales complejos.

8. Conclusiones y Direcciones futuras

La Vasoconstricción pulmonar hipóxica es un fenómeno peculiar en el que, en lugar de los mecanismos estándar de retroalimentación negativa establecidos en la circulación sistémica para mejorar el suministro de oxígeno en tiempos de escasez, el pulmón busca cerrar las cosas por completo. Los estudios en animales han proporcionado la base para investigar las vías básicas y complejas que pueden explicar esta entidad.

Sin embargo, hay inconsistencias emergentes. Por ejemplo, ha habido una preocupación con el mecanismo de detección de oxígeno que reside en la arteria pulmonar normalmente hipóxica cuando en realidad está a millas de distancia (relativamente) del alvéolo donde se produce el intercambio de gases. Estudios recientes en animales han proporcionado información sobre el aparato sensorial que vive en la red capilar-alveolar, lo que tendría un sentido más lógico, y esto debería estimular la investigación humana en esta área .

Además, como hay diferencias significativas entre especies en las respuestas del árbol arterial pulmonar a la hipoxia y algunas especies contradicen completamente el VPH, es necesario un mayor impulso para aprovechar los valiosos datos humanos existentes para determinar la respuesta exacta de las arterias pulmonares humanas a la hipoxia y en qué condiciones.

Los dos problemas principales con esto son, en primer lugar, la escasez de tejido humano y los centros que pueden obtener tejido de la cirugía no son necesariamente los centros con la tecnología de vanguardia para investigar las muestras. En segundo lugar, hemos visto que la variación en la respuesta al oxígeno incluso dentro de los seres humanos puede deberse a las diferencias entre los pacientes «sanos» y aquellos con enfermedad pulmonar significativa; las investigaciones invasivas de sujetos sanos presentarían muchas consideraciones éticas y logísticas . Por lo tanto, se debe permitir que los investigadores ejemplares con experiencia valiosa en modelos animales de VPH y métodos tecnológicos se pongan en contacto con los médicos que tienen acceso a las muestras primarias de pacientes.

En conclusión, a pesar de los avances realizados en el discernimiento del VPH en la naturaleza, los mecanismos detrás de la respuesta celular, de tejidos, de órganos y de todo el cuerpo a la hipoxia en humanos permanecen en su infancia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Reconocimiento

Los autores agradecen a Jia Yueh Wong por ayudar con los diagramas.