Brentuximab vedotina (también conocido como SGN-035; Adcetris ® de Seattle Genetics Inc.) es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) o inmunoconjugado dirigido a CD30, que se expresa en el linfoma de hodgkin clásico (LH) y el linfoma anaplásico sistémico de células grandes (LALC). CD30 (superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 8; TNFRSF8) es un receptor transmembrana de tipo I que comparte homología de secuencia en el dominio extracelular con otros miembros de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF).
CD30 está altamente expresado en las células de Reed Sternberg, las células grandes, a menudo multinucleadas con una morfología peculiar y un inmunofenotipo inusual, que no se asemeja a ninguna célula normal en el cuerpo y que forman el sello distintivo de la enfermedad de Hodgkin (EH).
En tejidos normales, CD30 tiene un perfil de expresión restringido limitado a células T activadas, células B activadas y células asesinas naturales activadas. Este perfil de expresión hace que CD30 sea un blanco ideal para las terapias basadas en anticuerpos monoclonales (mAb) de la enfermedad de Hodgkin.
Brentuximab vedotina, une la región quimérica anti-CD30 monoclonal (cAC10), derivada de la fusión de la región variable pesada y ligera del anticuerpo murino anti-CD30 AC10 con la región constante gamma1-pesada y kappa-ligera de la inmunoglobulina humana, a través de un enlazador separable de proteasa a un agente disruptor de microtúbulos, monometil auristatina E (MMAE), un derivado sintético de la dolastatina 10, un pseudo péptido citostático natural que fue aislado originalmente del molusco sin concha marina Dorabella auricularia.
El sistema de enlace en brentuximab vedotina, que consiste en un espaciador de maleimidocaproilo tiolreactivo, el enlazador dipéptido valina–citrulina y un espaciador autoinmolativo de p-amino-benciloxicarbonilo o PABC, está diseñado para ser estable en el torrente sanguíneo.
Después de unirse a CD30 en la superficie celular inicia la internalización. Tras la internalización en células tumorales que expresan CD30, la monometil auristatina E, que ejerce su potente efecto citostático inhibiendo el ensamblaje de microtúbulos, la hidrólisis y polimerización de GTP dependiente de tubulina, liberada a través de escisión proteolítica
Finalmente, después de unirse a la tubulina, la monometil auristatina E interrumpe la red de microtúbulos dentro de la célula, lo que, a su vez, induce la detención del ciclo celular y da lugar a la muerte apoptótica de la célula tumoral que expresa CD30.
Estructura
Figura 1.0: Estructura de mAb(cAC10)-Val-Cit-PABC-MMAE (Brentuximab vedotin)
Brentuximab vedotin tiene un peso molecular aproximado de 153 kDa (149.2–152.8 kDa) . Aproximadamente 4 moléculas de monometil auristatina E están unidas a cada molécula de anticuerpo. el fármaco se produce por conjugación química de los componentes de anticuerpos y moléculas pequeñas. El anticuerpo es producido por ovarios de hámster chino de mamíferos o células CHO. Los componentes de moléculas pequeñas se producen por síntesis química.
Figura 2.0: Brentuximab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco que consiste en el anticuerpo cAC10, específico para CD30 humano, el agente antimicrotubular monometil auristatina E (MMAE) altamente potente, y un enlazador separable de proteasa que une covalentemente MMAE a cAC10.
Farmacodinámica
El Brentuximab vedotina causa apoptosis de las células tumorales al impedir la progresión del ciclo celular de la fase G2 a M a través de la interrupción de la red mictrotuble citosólica.
Absorción
Brentuximab vedotina se administra sólo como perfusión intravenosa, lo que produce una absorción del 100%.
Unión a proteínas
La monometil auristatina E tiene un rango de unión a proteínas plasmáticas del 68-82%. No es probable que los medicamentos con un alto contenido de proteínas lo reemplacen.
Metabolismo
Sólo una pequeña fracción de la monometil auristatina E o MMAE se metaboliza principalmente por oxidación por CYP3A4 y CYP3A5.
Vía de eliminación
La monometil auristatina E se elimina por las heces (con un 72% inalterado) y la orina.
Semivida
La semivida terminal es de 4-6 días.
Aclaramiento
El hígado elimina la monometil auristatina E, pero no se han realizado estudios cuantitativos.
Toxicidad
La reacción tóxica más grave observada en pacientes es la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Otras toxicidades incluyen supresión de médula ósea, reacciones a la infusión, neuropatía periférica, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de lisis tumoral.
Aprobación
Hasta la fecha, el medicamento está indicado para el tratamiento en recaída de LH y LALC. El fármaco no está aprobado actualmente para la terapia de consolidación en pacientes con LH inmediatamente después del TCMC.
La aprobación incluye:
- Linfoma de Hodgkin (LH) después del fracaso del trasplante autógeno de células madre (TCM)
- LH en pacientes que no son candidatos a TCM después del fracaso de al menos 2 regímenes quimioterapéuticos multifarmacológicos
- Linfoma anaplásico sistémico de células grandes (LALC) después del fracaso de al menos 1 régimen quimioterapéutico multifarmacológico
Estas indicaciones se aprueban con aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta general. No se ha establecido una mejoría en los resultados notificados por los pacientes o en la supervivencia. De acuerdo con la autoridad reguladora, la aprobación de estas indicaciones puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios.
Se está llevando a cabo un gran número de ensayos clínicos en curso (fase I – IV). Brentuximab vedotina se comercializa Adcetris ® de Seattle Genetics Inc. en América del Norte y Takeda Oncology en el resto del mundo.
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Información de prescripción
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Médicamente necesario
Basado en la National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®), una alianza de 26 de los principales centros oncológicos del mundo, el brentuximab vedotina se considera médicamente necesario para el tratamiento de personas con:
- Linfoma de Hodgkin (LH) y cualquiera de los siguientes
- Después del fracaso del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH); o
- Después del fracaso de al menos dos regímenes de quimioterapia con múltiples agentes previos en individuos que no son candidatos a un TCMH; o
- Como citorreducción antes de un trasplante autógeno o alogénico de células madre para linfoma de Hodgkin recidivante o refractario; o
- Como terapia de consolidación temprana después de un trasplante autógeno de células madre para individuos con cualquiera de los siguientes síntomas:
- refractario primario Linfoma de Hodgkin (no lograr la remisión completa, según lo determinado por el investigador); or
- Linfoma de Hodgkin recidivante con una duración de remisión inicial de menos de 12 meses; o Compromiso extranodal
- al inicio de la quimioterapia de rescate previa al trasplante.
- Linfoma Anaplásico de Células Grandes (ALCL)
- Linfoma Anaplásico Sistémico de Células Grandes (sALCL) después del fracaso de al menos un régimen de quimioterapia con múltiples fármacos previo.
- CD30+ ALCL cutáneo.
- Brentuximab vedotina se considera en fase de investigación y no es médicamente necesario cuando no se cumplen los criterios anteriores y para todas las demás indicaciones, incluidas, entre otras, la micosis fungoide y el síndrome de Sezáry.
Referencia
Küppers R, Hansmann ML. La celda de Hodgkin y Reed / Sternberg. Int J Biochem Cell Biol. 2005 Mar; 37 (3): 511-7.
Wahl AF, Klussman K, Thompson JD, Chen JH, Francisco LV, Risdon G, Chace DF, Siegall CB, Francisco JA. et al. El anticuerpo monoclonal anti-CD30 SGN-30 promueve la detención del crecimiento y la fragmentación del ADN in vitro y afecta la actividad antitumoral en modelos de enfermedad de Hodgkin. Cancer Res. 2002 Jul 1; 62 (13): 3736-42.
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Información de prescripción de ADCETRIS. Seattle Genetics, Inc (Bothell, WA). Noviembre de 2014.
Foto: Brentuximab Vedotin (SGN35) Ilustración de embalaje 1.0: Estructura de Brentuximab Vedotin Cortesía de Seattle Genetics, Inc. Ilustración 2.0: Brentuximab vedotina esquemático. Cortesía EMEA/Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Usado con permiso.