Abstrakt
Cronkhite-Canada syndrom (CCS) je vzácné, nonfamilial syndrom, který se vyskytuje v šestém až sedmém desetiletí života. Je charakterizována získanou gastrointestinální polypózou s přidruženou ektodermální triádou, včetně alopecie, onchodystrofie a hyperpigmentace. CCS je charakteristicky progresivní onemocnění s vysokou úmrtností navzdory lékařským zásahům. Komplikace onemocnění jsou obvykle sekundární k těžké podvýživě, malignitě, krvácení z gastrointestinálního traktu a infekci. Předpokládá se, že CCS je sekundární k imunitní dysregulaci; základní etiologie však musí být stanovena. Léčba CCS je do značné míry neoficiální a randomizované kontrolované terapeutické studie chybí kvůli vzácnosti onemocnění. Agresivní nutriční podpora ve spojení s imunosupresí byla dříve použita s nekonzistentními výsledky. V této zprávě popisujeme prezentaci a diagnostiku případu CCS a uvádíme povzbudivou odpověď na léčbu anti-TNF terapií.
1. Úvod
Cronkhite-Canada Syndrom (CCS) je vzácné, nonfamilial hamartomatous polypóza, syndrom, který je charakterizován tím, polypy distribuovány po celém žaludku a tlustého střeva (90%), tenkém střevě (80%) a konečník (67%) s charakteristickou jícnu šetřící . Tento stav byl poprvé popsán Cronkhitem a Kanadou v roce 1955 a výskyt se nyní odhaduje na jeden na milion osob ročně . Je to onemocnění středního věku s průměrným věkem diagnózy na počátku 60 .let a je častější u mužů (3 : 2). Je zajímavé, že většina případů v literatuře byla hlášena v Japonsku.
typická klinická prezentace je pestrá, ilustroval Goto, v epidemiologické retrospektivní studie 110 případech CCS hlášeny v Japonsku . Mezi nejčastější příznaky patří hypogeuzie (40,9%), průjem (35,4%), břišní diskomfort (9,1%), alopecie (8,2%) a xerostomie (6,4%) . Střevní krvácení a intususcepce jsou vzácné, ale potenciálně smrtelné komplikace CCS . Klasická dermatologická triáda CCS zahrnuje alopecii, hyperpigmentaci kůže a onychodystrofii.
diferenciální diagnostiku pro CCS zahrnuje řadu dalších syndromy polypózy včetně Cowden je onemocnění, Peutz-Jeghersův syndrom, Turcot syndrom, juvenilní polypóza, syndrom; nicméně, ve srovnání s juvenilní polypóza, syndrom, CCS polypy jsou méně stopkaté a prokázat zánětlivé buněčné infiltrace v lamina propria spojené s otoky . Konvenční adenomatózní polypy byly také hlášeny v CCS. I přes vysokou sjednocené sazby z gastrointestinálního a kolorektální karcinom, že zůstává nejasné, zda CCS je prekancerózní stav, nebo pokud je to spojeno s konvenční adenom-karcinom sekvence progrese.
diagnóza CCS je klinická na základě klinické prezentace, endoskopických nálezů a histopatologie. Neexistuje shoda pro základní etiologii patogeneze; imunitní dysregulace však byla zapojena, protože tento stav je běžně identifikován u pacientů s lupusem, hypotyreózou a revmatoidní artritidou . Sérologie navíc běžně vykazuje pozitivitu antinukleárních protilátek . Více nedávno, žaludeční a střevní CCS polypy bylo prokázáno, imunologické IgG4 pozitivní, zvýšit možnost, že IgG4 může být zapojen do CCS patogenezi .
léčba CCS není založena na pevné vědě, protože kontrolované randomizované terapeutické studie nebyly možné kvůli vzácnosti onemocnění. Jednou z nejdůležitějších opor léčba je agresivní nutriční podpora s vysokým obsahem bílkovin strava, nadměrná výživa a tekutiny a elektrolytů výměna . Antiacid opatření, včetně histaminu receptoru, inhibitory protonové pumpy, a cromolyn byly použity, zejména u pacientů s biopsie prokazující, eozinofilie .
Systémová imunosuprese je nejčastější lékařské ošetření snažil, dávat neoficiální a nekonzistentní výsledky . Řada studií uvádí, že včasná léčba kortikosteroidy může usnadnit endoskopické regrese polypóza, syndrom vyplývající v tvárné sliznice s dlážděným vzhled, ale není jasné, jestli to znamená, že ke změně přirozené historie nemoci. Neexistuje shoda ohledně vhodné dávky a trvání léčby glukokortikoidy . Imunomodulátory včetně azathioprinu, inhibitorů kalcineurinu a cyklosporinu byly zkoušeny se smíšeným úspěchem .
nedávno, Watanabe et al. popsal pacienta s steroid-žáruvzdorné CCS vystavuje dramatický klinické a endoskopické zlepšení infliximabem (Remicade) terapie . Zde uvádíme čtvrtou kazuistiku v anglické literatuře popisující prototypový případ CCS, který byl úspěšně léčen anti-TNF.
2. Případová Zpráva
2.1. Klinická Prezentace
76-rok-starý muž byl odkazoval se na pohotovost v Květnu roku 2016 pro významné neúmyslné snížení hmotnosti o přibližně 57 kg a souvisejících chronických nonbloody vodnaté průjmových onemocnění v předcházejících 18 měsíců. Anamnéza byla pozoruhodná pro léčbu rakoviny prostaty v roce 2012, dny, vzdáleného přechodného ischemického záchvatu, osteoartrózy a bilaterálního katarakty. V měsících před předložením Gastroenterologie, rozsáhlé lékařské vyšetření provádí ambulantně byla negativní na rakovinu prostaty opakování, nové zhoubný nádor, autoimunita, nebo identifikovatelné malabsorpční syndrom, včetně celiakie a pankreatické nedostatečnosti.
pacient si také všiml, onycholýza v obou jeho rukou a nohou (Obrázek 1), následuje hyperpigmentace ruce (Obrázek 2), chodidlech a nohou a břicha. Kromě nekrvavého průjmu pacient hlásil závažnou změnu chuti, časnou sytost, chronické pálení žáhy a nespecifickou bolest břicha. Popřel anamnézu horečky, kašel, noční pocení, nebo bolesti břicha. V rodinné anamnéze nebyla zjištěna gastrointestinální malignita nebo podobná porucha.
()
(b)
(a)
(b)
fyzikální vyšetření prokázalo hlubokou kachexii s hmotností 50,9 kg a BMI 16,5. Byla zaznamenána generalizovaná sarkopenie. Břicho bylo skapovité a bez hepatosplenomegalie. Nonscarring alopecie byla vidět na pokožku hlavy, dystrofické změny nehtů byly zjištěny v obou rukou (Obrázek 1) a nohy, kožní hyperpigmentace bylo poznamenal, zahrnující především dlaně (Obrázek 2), hřbetní aspekty prstů, obličeje a končetin, stejně jako sexuální vzor vypadávání vlasů na břiše, tříslech a podpaží vlasy. Nebyla zjištěna žádná cervikální, inguinální nebo axilární lymfadenopatie. Zbytek fyzické zkoušky byl všední.
2.2. Vyšetřování
Kompletní krevní obraz byl pozoruhodný pro mírné normocytic anémie (hemoglobin 119 g/L (referenční rozmezí, 130-175 g/L) a mírná eozinofilie o 0,82 g/L (referenční rozmezí, 0-0.35 g/L)). Sérový albumin byl nízký při 28 g / L (referenční rozmezí 35,0-55,0 g / L). Sérové elektrolyty počet krevních destiček, počet bílých krvinek, renální, jaterní enzymové a funkční testy, lipáza a celkový protein, sérové imunoglobuliny, CRP a TSH byly normální. PSA bylo nezjistitelné. Autoprotilátky, včetně antinukleární protilátky, antineutrofilní cytoplazmatické protilátky a revmatoidního faktoru (RF), byly Nedetekovatelné stejně jako sérologické testy na HIV, hepatitidu, syfilis a lymskou boreliózu. Sérové bílkoviny elektroforéza vykazoval mírné zvýšení kappa volné lehké řetězce (23.0 g/L), ale normální kappa/lambda byl poměr není v souladu s monoklonální gamapatie. U olova, mědi, zinku, B12 nebo železa nebyly zjištěny žádné rozšířené nedostatky živin. Fekální elastáza, kultura stolice, C.difficile, vajíčka a paraziti a fekální leukocyty byly negativní. Stolice pro okultní krev byla pozitivní.
abdominální počítačová tomografie (CT) prokázala rozsáhlé zahušťování žaludeční a duodenální sliznice (obrázek 3).
Horní endoskopie prokázala, květnatý žaludeční a duodenální polypy, s ztluštění žaludeční záhyby a „koberec-jako“ semipedunculated žaludeční a duodenální polypy v rozmezí od 5 mm do 20 mm (Obr. 4(a) 4(b)). Histologicky, duodenální polypy ukázal, edematózní sliznice s různě rozšířené a větvení žlázy, ložiska žaludeční foveolar metaplazie, a otupené nebo chybějící střevní klky. Obsah zánětlivých buněk lamina propria byl mírně zvýšen s prominentními eozinofily.
()
(b)
(a)
(b)
Kde nativní střevní-typ povrchu epitelu zůstal, se ukázalo mírné zvýšení intraepiteliální lymfocyty a občas intraepiteliální eozinofilů. Nedošlo k žádnému ukládání subepiteliálního kolagenu. Žaludeční polypy byly také charakteristikou syndromu Cronkhite-Canada. Foveolární žlázy byly protáhlé, nepravidelné a ohniskově rozšířené. Lamina propria byla široce rozšířena edémem s infiltrací eozinofilů a mononukleárních buněk(Obrázky 5 (A) a 5 (b)). Organismy Helicobacter nebyly identifikovány v žaludečních nebo dvanáctníkových vzorcích. Zapojení dvanáctníku a žaludečního antra do tohoto procesu vyloučilo Menetrierovu chorobu, která je obvykle omezena na žaludeční tělo.
()
(b)
(a)
(b)
na Základě těchto klinických, endoskopických, a histopatologické rysy, diagnóza Cronkhite-Canada Syndrom byl vyroben.
2.3. Výsledek a Follow-Up
Vzhledem k blízkosti naprostou neschopnost vzít v enterální příjem ze závažné časné sytosti a subjektivní globální hodnocení podvýživy, TPN byla zahájena ve spojení s krátkým průběhu methylprednisolon, následuje zužující prednison režim začíná na 50 mg za den. Azathioprin byl také zahájen dávkou 75 mg denně. A jejunostomie trubice byla umístěna pod radiologické pokyny k zajištění enterální výživy, a vysokým obsahem bílkovin vzorec byl použit pro kalorický požadavky, jak byl pacient schopen přijmout více než pár lžic najednou.
Přibližně šest týdnů po propuštění, v průběhu pokračující ambulantní hodnocení, pacient vykazoval zhoršení jeho průjmové onemocnění, doprovázené horečkou a progresivní bolest břicha. Testování stolice bylo pozitivní na C difficile a perorální vankomycin byl zahájen s uspokojivou klinickou odpovědí. Po několika klinických relapsů na vankomycin kužel, pacient byl poučen o infekční onemocnění, aby i nadále potlačující vankomycin 125 mg p. o. denně.
několik měsíců po zúžení steroidů se u pacienta vyvinula polyurie, polydipsie a hyperglykémie, které nebyly přítomny při vyšších dávkách steroidů. Inzulin byl zahájen reverzí na normoglykémii.
i Přes adekvátní enterální kalorický příjem a imunosuprese, pacient i nadále docházet k postupnému hubnutí, neprospívání, a pokračující průjem (C. difficile toxin-negativních). Na základě úspěšné nedávné kazuistiky byl infliximab použit mimo označení . Typické indukční a udržovací infuze infliximabu byly zahájeny s režimem 5 mg/kg v týdnech 0, 2 a 6, následovala udržovací režim 5 mg/kg každých 8 týdnů. Úroveň Remicade byla v přijatém rozmezí ve 14. týdnu. Azathioprin byl zahájen infliximabem na začátku léčby, aby se zabránilo tvorbě protilátek proti anti-TNF.
pacient neměl okamžitou počáteční odpověď a kvůli nevolnosti byl azathioprin vysazen po 3 měsících. Azathioprin metabolity vykazovaly 6-thioguaninu 106 pmol/8 × 108 RBC v non-terapeutické rozmezí (230-400) a nezjistitelné 6-methyl-merkaptopurin, vhodné pro kombinovanou terapii infliximabem. Proto byl azathioprin vysazen.
po 4 měsících od indukce začal mít pacient opětovný růst nehtů, zlepšení chuti a mírné zlepšení průjmu a hmotnosti.
osm měsíců po indukční terapii infliximabem byla hygiena střev významně zlepšena přibližně dvěma formovanými pohyby denně. Pacient byl schopen pokračovat v jídle a pití a hmotnost se zvýšila o 10 kg. Pacient také zaznamenal zlepšený pocit chuti. Fyzikální vyšetření ukázalo opětovný růst vlasů na pokožce hlavy, břicho, a axilární a stydké oblasti navíc se zlepšeným zdravím proximálního nehtového lůžka. Hyperpigmentace byla globálně zlepšena(Obrázek 2 (B)). Laboratorní hodnoty byly v normálním rozmezí.
opakovaná horní endoskopie 9 měsíců po zahájení anti-TNF ukázala významné zlepšení žaludeční distenze; byla však přetrvávající polypóza a žádné zjevné patologické zlepšení infiltrátu zánětlivých buněk.
3. Diskuse
CCS je vzácná klinická jednotka charakterizována difuzní gastrointestinální polypózy a jedinečné ektodermální změny, alopecie, hyperpigmentace, a nehtů dystrofie. Je to téměř rovnoměrně progresivní onemocnění. 5letá úmrtnost byla navíc odhadnuta až na 55%. Při přehledu anglické literatury existuje 59 případů CCS léčených prednisonem s jasnou odpovědí definovanou klinickým zlepšením symptomů malabsorpce nebo endoskopickým zlepšením definovaným primárně regresí polypů.
včetně našeho vlastního případu bylo 17% případů CCS identifikováno jako rezistentní na kortikosteroidy. Azathioprin prokázal užitečnost při udržování remise onemocnění u 5 pacientů se střední dobou remise 4,5 roku . Mezi další hlášené úspěšné léčby CCS patří inhibitory kalcineurinu, cyklosporin a antagonisté TNF. Léčba Anti-TNF byla hlášena ve třech případech s klinickou odpovědí diktovanou zlepšením symptomů a přírůstkem hmotnosti a regresí polypů u 2 z těchto pacientů .
zde uvádíme čtvrtý případ CCS částečně reagující na anti-TNF terapii. Toto je také první případ CCS hlášený v Kanadě . Léčba Anti-TNF byla spojena s klinickým zlepšením hmotnosti, chuti k jídlu, chuti, alopecie a ektodermálních změn. Regrese polypózy nenastala, na rozdíl od dříve hlášeného případu .
dosud nebyl prokázán výskyt gastrointestinálního nebo kolorektálního karcinomu. Časté endoskopické sledování bude pokračovat vzhledem k vysoké míře souběžné kolorektální a žaludeční rakoviny hlášené u této populace pacientů.
Další prospektivní studie jsou potřebné k posouzení účinnosti steroid-šetřící léčba vzhledem k vynikající vedlejší účinek profil těchto látek ve srovnání s vysokými dávkami glukokortikoidů terapie.
4. Závěr
V souhrnu představují typický případ CCS s výraznou klinickou odpověď a částečné endoskopické odpověď po léčbě s agresivní enterální výživy a azathioprinem a infliximabem kombinované terapie.
souhlas
pacient dal písemný informovaný souhlas s nahlášením svého případu.
střet zájmů
autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.
příspěvky autorů
Dr. J. Kelly poskytl patologický přehled příspěvku. Dr. S. a. Taylor a Dr. D. E. Loomes přispěl k obsahu a úpravám rukopisu.