Abstrakti
Cronkhite-Canada syndrome (CCS) on harvinainen, ei-fataali oireyhtymä, joka esiintyy kuudennella-seitsemännellä vuosikymmenellä. Sille on ominaista hankittu gastrointestinaalinen polypoosi, johon liittyy ektodermaalinen Kolmikko, mukaan lukien hiustenlähtö, onchodystrofia ja hyperpigmentaatio. CCS on tyypillisesti etenevä sairaus, johon liittyy suuri kuolleisuus lääketieteellisistä toimenpiteistä huolimatta. Taudin komplikaatioita ovat tyypillisesti toissijainen vakava aliravitsemus, maligniteetti, GI verenvuoto, ja infektio. CCS uskotaan toissijainen immuunijärjestelmän dysregulaatio; kuitenkin taustalla etiologia on edelleen määritettävä. CCS: n hoito on suurelta osin anekdoottista, ja satunnaistetut kontrolloidut hoitotutkimukset puuttuvat sairauden harvinaisuuden vuoksi. Aiemmin on käytetty aggressiivista ravitsemuksellista tukea yhdessä immunosuppression kanssa ristiriitaisin tuloksin. Tässä raportissa kuvataan CCS-tapauksen esittely ja diagnoosi ja raportoidaan hoidon vasteen kannustamisesta anti-TNF-hoidolla.
1. Johdanto
Cronkhite-Canada Syndrome (CCS) on harvinainen, ei -familiaalinen hamartomatoottinen polypoosi-oireyhtymä, jolle on ominaista polyypit, jotka ovat jakautuneet koko vatsaan ja paksusuoleen (90%), ohutsuoleen (80%) ja peräsuoleen (67%), ja jolle on ominaista ruokatorven säästäminen . Cronkhite ja Kanada kuvasivat tämän tilan ensimmäisen kerran vuonna 1955, ja nykyään esiintyvyyden arvioidaan olevan yksi miljoonaa ihmistä kohti vuodessa . Se on keski-iän sairaus, jonka keskimääräinen diagnosointi-ikä on 60-luvun alussa, ja se on yleisempää miehillä (3 : 2) . On kiinnostavaa, että suurin osa kirjallisuudessa esiintyvistä tapauksista on raportoitu Japanissa.
tyypillinen kliininen esiintymistapa vaihtelee Goton mukaan epidemiologisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin Japanissa raportoituja 110 CCS-tapausta . Yleisimpiä oireita ovat hypogeusia (40,9%), ripuli (35,4%), vatsavaivat (9,1%), hiustenlähtö (8,2%) ja kserostomia (6,4%) . Suolistoverenvuoto ja suolentuppeuma ovat harvinaisia, mutta mahdollisesti tappavia CCS: n komplikaatioita . Klassinen CCS dermatologinen triad sisältää hiustenlähtö, ihon hyperpigmentaatio, ja onychodystrofia.
CCS: n erotusdiagnostiikkaan sisältyy useita muita polypoosioireyhtymiä, kuten Cowdenin tauti, Peutz-Jeghersin oireyhtymä, Turcotin oireyhtymä ja juveniilin polypoosioireyhtymä . Tavanomaisia adenomatoottisia polyyppejä on raportoitu myös CCS: ssä. Vaikka maha-suolikanavan ja kolorektaalisyövän esiintyvyys on suuri samaan aikaan, on epäselvää, onko CCS premalignantti tila vai liittyykö se tavanomaiseen adenoma-karsinooman sekvenssin etenemiseen.
CCS-diagnoosi on kliininen, perustuen kliiniseen esitystapaan, endoskooppisiin löydöksiin ja histopatologiaan. Patogeneesin taustalla olevasta etiologiasta ei ole yksimielisyyttä; kuitenkin, immuunihäiriö on liittynyt, koska tämä ehto on yleisesti tunnistettu potilailla, joilla on lupus, kilpirauhasen vajaatoiminta, ja nivelreuma . Lisäksi serologia osoittaa yleisesti tumavasta-ainepositiivisuutta . Viime aikoina, mahalaukun ja paksusuolen CCS polyypit on osoitettu immunostain IgG4 positiivinen, nostaa mahdollisuutta, että IgG4 voi olla mukana CCS patogeneesiä .
CCS: n lääketieteellinen hoito ei perustu vankkoihin tutkimuksiin, koska kontrolloidut satunnaistetut hoitotutkimukset eivät ole olleet mahdollisia sairauden harvinaisuuden vuoksi. Yksi hoidon tärkeimmistä tukipylväistä on aggressiivinen ravitsemuksellinen tuki runsasproteiinisella ruokavaliolla, hyperalimentaatio sekä nesteen ja elektrolyytin korvaaminen . Diabeteslääkkeitä kuten histamiinireseptoriantagonisteja, protonipumpun estäjiä ja cromolynia on käytetty erityisesti potilailla, joiden koepaloista on todettu eosinofilia .
systeeminen immunosuppressio on yleisin kokeiltu lääketieteellinen hoito, josta saadaan anekdotaalisia ja epäjohdonmukaisia tuloksia . Useat tutkimukset ovat ilmoittaneet, että oikea-aikainen kortikosteroidihoito voi helpottaa polypoosioireyhtymän endoskooppista regressiota, joka johtaa nodulaariseen limakalvoon, jossa on mukulakivi, mutta on epäselvää, merkitseekö tämä muutosta taudin luonnollisessa historiassa. Soveliaasta annoksesta ja glukokortikoidihoidon kestosta ei ole yksimielisyyttä . Immunomodulaattoreita, mukaan lukien atsatiopriini, kalsineuriinin estäjät ja siklosporiini, on kokeiltu vaihtelevalla menestyksellä .
äskettäin, Watanabe et al. on kuvattu potilas, jolla on steroidi-tulenkestävä CCS, jolla on dramaattinen kliininen ja endoskooppinen parannus infliksimabihoidolla (Remicade). Tässä on englanninkielisen kirjallisuuden neljäs tapausraportti, jossa kuvataan prototyyppinen CCS-tapaus, joka hoidettiin onnistuneesti anti-TNF: llä.
2. Tapauskertomus
2.1. Kliininen esittely
76-vuotias mies ohjattiin päivystykseen toukokuussa 2016 noin 57 kg: n tahattoman merkittävän painonpudotuksen ja siihen liittyvän kroonisen verettömän vetisen ripulitaudin vuoksi edeltävien 18 kuukauden aikana. Sairaushistoria oli merkittävä eturauhasen syöpä kurativisesti hoidettiin 2012, kihti, kauko ohimenevä iskeeminen hyökkäys, nivelrikko, ja kahdenvälisiä kaihi. Vuonna kuukautta ennen esittämistä gastroenterologian, laaja lääketieteellinen tutkimus suoritetaan avohoidossa oli negatiivinen eturauhassyövän uusiutumisen, Uusi maligniteetti, autoimmuunitauti, tai tunnistettavissa imeytymishäiriö oireyhtymä, mukaan lukien keliakia ja haiman vajaatoiminta.
potilas havaitsi myös sekä käsissään että jaloissaan onykolyysiä (Kuva 1), jota seurasi käsien, jalkapohjien ja vatsan hyperpigmentaatio (kuva 2). Verettömän ripulin lisäksi potilas kertoi voimakkaasta makuaistin muutoksesta, varhaisesta kylläisyydestä, kroonisesta närästyksestä ja epäspesifisestä vatsakivusta. Hän kiisti kärsineensä kuumeesta, yskästä, yöhikoilusta tai vatsakivuista. Suvussa ei ollut maha-suolikanavan maligniteettia tai vastaavaa häiriötä.
(a)
(b))
(a)
(b)
lääkärintarkastus osoitti syvää kakeksiaa, jonka paino oli 50,9 kg ja painoindeksi 16,5. Yleistynyttä sarkopeniaa havaittiin. Vatsa oli veneluussa, eikä potilaalla ollut hepatosplenomegaliaa. Nonscarring hiustenlähtö nähtiin päänahan, dystrofinen kynsien muutoksia tunnistettiin sekä käsissä (kuva 1) ja jalat, ihon hyperpigmentaatio havaittiin pääasiassa mukana kämmenet (kuva 2), selkä näkökohtia sormien, kasvot, ja raajat, sekä seksuaalinen kuvio hiustenlähtö vatsan, nivuset, ja kainaloiden hiukset. Kohdunkaulan, nivusten tai kainaloiden lymfadenopatiaa ei todettu. Loppuosa fyysisestä kokeesta oli mitäänsanomaton.
2.2. Tutkimukset
täydellinen verenkuva oli merkittävä lievän normosyyttisen anemian (hemoglobiini 119 g/L (viitealue 130-175 g/L) ja lievän eosinofilian ollessa 0, 82 g/L (vertailualue 0-0, 35 g/L)) vuoksi. Seerumin albumiinin pitoisuus oli alhainen, 28 g/L (viitealue 35, 0–55, 0 g / L). Seerumin elektrolyytit trombosyytti -, Valko -, munuais -, maksaentsyymi-ja toimintokokeet, lipaasi-ja kokonaisproteiiniarvot, seerumin immunoglobuliinit, CRP ja TSH olivat normaalit. PSA oli huomaamaton. Autovasta-aineita, mukaan lukien tumavasta-aine, antineutrofiili sytoplasminen vasta-aine ja nivelreumatekijä (RF), ei voitu havaita samoin kuin HIV: n, hepatiitin, syfiliksen ja Lymen taudin serologisia testejä. Seerumin proteiinielektroforeesissa havaittiin vaatimaton nousu kappa – vapaassa valoketjussa (23, 0 g/L), mutta normaali kappa-lambda-suhde ei ollut yhdenmukainen monoklonaalisen gammopatian kanssa. Lisäravinnepuutoksia ei ollut lyijyn, kuparin, sinkin, B12: n tai raudan kanssa. Ulosteen elastaasi, jakkara kulttuuri, C. difficile, munasolut ja loiset, ja ulosteen leukosyytit olivat negatiivisia. Ulosteesta löytyi okkulttista verta.
vatsan tietokonetomografiassa (TT) todettiin, että mahalaukun ja pohjukaissuolen limakalvopoimu paksuuntuu voimakkaasti (kuva 3).
Ylä-endoskopiassa todettiin floridinen mahalaukun ja pohjukaissuolen polypoosi, jossa mahapoimujen paksuuntuminen ja ”mattomaiset” puolipedunkuloituneet maha-ja pohjukaissuolipolyypit vaihtelivat 5 mm: stä 20 mm: iin (kuvat 4(a) ja 4(b)). Histologisesti pohjukaissuolen polyypeissa näkyi edematoottinen limakalvo, jossa oli vaihtelevasti laajentuneita ja haaroittuvia rauhasia, mahalaukun foveolaarisen metaplasian pesäkkeitä ja pullistunut tai puuttuva suolisto. Lamina proprian tulehdussolupitoisuus oli lievästi koholla huomattavien eosinofiilien myötä.
(a)
(b)
(a)
(b)
jos alkuperäinen suolityypin pintaepiteeli pysyi, se osoitti lievää intraepiteelisten lymfosyyttien ja satunnaisen intraepiteelisen eosinofiilin lisääntymistä. Ei ollut subepiteliaalista kollageenikertymää. Mahalaukun polyypit olivat myös tunnusomaisia Cronkhite-Canada-oireyhtymälle. Foveolaariset rauhaset olivat pitkänomaisia, epäsäännöllisiä ja fokaalisesti laajentuneita. Lamina propria laajeni laajalti edeema kanssa infiltraatti eosinofiilien ja mononukleaaristen solujen(kuvat 5(a) ja 5 (b)). Helikobakteeri-organismeja ei todettu maha-tai pohjukaissuolinäytteissä. Pohjukaissuolen ja mahalaukun sekaantuminen tähän prosessiin sulki pois Menetrierin taudin, joka tyypillisesti rajoittuu maharuumiiseen.
(a)
(b)
(a)
(b)
näiden kliinisten, endoskooppisten ja histopatologisten piirteiden perusteella tehtiin diagnoosi Cronkhite-Canada-oireyhtymästä.
2.3. Tulos ja seuranta
johtuen lähes täydellisestä kyvyttömyydestä ottaa enterosaanti vaikeasta varhaisesta kylläisyydestä ja vaikean aliravitsemuksen subjektiivisesta kokonaisarvioinnista, TPN-hoito aloitettiin yhdessä lyhyen metyyliprednisolonikuurin ja sen jälkeen kapenevan prednisonikuurin kanssa, joka alkoi annoksella 50 mg vuorokaudessa. Atsatiopriinin käyttö aloitettiin myös 75 mg: n vuorokausiannoksella. Jejunostomiaputki asetettiin radiologiseen ohjaukseen enteraalisen ravinnon antamiseksi, ja kaloritarpeisiin käytettiin runsasproteiinikaavaa, koska potilas ei pystynyt ottamaan enempää kuin muutaman ruokalusikallisen kerrallaan.
noin kuusi viikkoa kotiuttamisesta jatketun avohoidon aikana potilaalla ilmeni ripulitaudin pahenemista, johon liittyi kuumetta ja etenevää vatsakipua. Jakkara testaus oli positiivinen C vaikea, ja suun vankomysiini aloitettiin tyydyttävä kliininen vaste. Vankomysiinin kartion useiden kliinisten pahenemisvaiheiden jälkeen infektiotaudit neuvoivat potilasta jatkamaan tukahduttavaa vankomysiiniä 125 mg PO päivittäin.
useita kuukausia jatkuneen steroidikadon seurauksena potilaalle kehittyi polyuria, polydipsia ja hyperglykemia, joita ei ollut esiintynyt suuremmilla steroidiannoksilla. Insuliinin käyttö aloitettiin korjautumalla normoglykemiaksi.
riittävästä enterokalorin saannista ja immunosuppressiosta huolimatta potilaan painon lasku jatkui progressiivisesti, kukoistus epäonnistui ja ripuli jatkui (C. difficile toxine-negative). Onnistuneen tuoreen tapausraportin perusteella käytettiin off-label infliksimabia . Tyypilliset infliksimabin induktio-ja ylläpitoinfuusiot aloitettiin annostuksella 5 mg/kg viikoilla 0, 2 ja 6 ja sen jälkeen ylläpitohoidolla 5 mg/kg joka 8.viikko sen jälkeen. Remicaden taso oli hyväksytyn vaihteluvälin sisällä viikolla 14. Atsatiopriinin käyttö infliksimabilla aloitettiin hoidon alussa vasta-aineiden muodostumisen estämiseksi anti-TNF: lle.
potilas ei saanut välitöntä alkuvastetta, ja pahoinvoinnin vuoksi atsatiopriinin käyttö lopetettiin 3 kuukauden kuluttua. Atsatiopriinin metaboliiteissa 6-tioguaniini oli 106 pmol/8 × 108 RBC ei-terapeuttisella alueella (230-400) ja 6-metyylimerkaptopuriini, jota ei voitu havaita infliksimabin yhdistelmähoidossa. Siksi atsatiopriinin käyttö lopetettiin.
neljän kuukauden kuluttua induktiosta potilaalla alkoi esiintyä kynsien uusiutumista, makuaistin paranemista ja ripulin ja painon lievää paranemista.
kahdeksan kuukautta infliksimabin induktiohoidon jälkeen suoliston hygienia parani merkitsevästi noin kahdella muodostuneella liikkeellä päivässä. Potilas pystyi jatkamaan syömistä ja juomista, ja paino oli noussut 10 kiloa. Potilas huomasi myös parantuneen makuaistin. Lääkärintarkastus osoitti hiusten regrowth päänahassa, vatsa, ja kainaloiden ja Häpy alueilla lisäksi parantunut proksimaalinen kynsien bed terveys. Hyperpigmentaatio parani maailmanlaajuisesti (Kuva 2B). Laboratorioarvot olivat normaaliarvojen rajoissa.
toistettu ylemmän tähystystutkimus 9 kuukautta anti-TNF-hoidon aloittamisen jälkeen osoitti huomattavaa paranemista mahalaukun tähystyksessä; kuitenkin oli jatkuva polypoosi eikä selvää patologista paranemista tulehdussolujen infiltraatti.
3. Keskustelu
CCS on harvinainen kliininen kokonaisuus, jolle on ominaista diffuusi ruoansulatuskanavan polypoosi ja ainutlaatuiset ektodermaaliset muutokset alopekiassa, hyperpigmentaatiossa ja kynsien dystrofiassa. Se on lähes tasaisesti etenevä sairaus. Lisäksi viiden vuoden kuolleisuuden on arvioitu olevan jopa 55%. Englanninkielisen kirjallisuuden tarkastelun perusteella on olemassa 59 prednisonilla hoidettua CCS-tapausta, joiden selkeä vaste on määritelty malabsorption oireiden kliinisen paranemisen tai endoskooppisen paranemisen perusteella, jotka on määritelty ensisijaisesti polyyppi-regressiolla.
mukaan lukien oma tapauksemme, 17% CCS-tapauksista on todettu kortikosteroidiresistenteiksi. Atsatiopriini on osoittautunut hyödylliseksi taudin remission ylläpitämisessä 5 potilaalla, jolloin remission mediaaniaika on 4, 5 vuotta . Muita raportoituja onnistuneita CCS-hoitoja ovat kalsineuriinin estäjät, siklosporiini ja TNF-salpaajat. Anti-TNF-hoitoa on raportoitu kolmessa tapauksessa, joissa oireiden paraneminen ja painonnousu sanelevat kliinisen vasteen, sekä polyyppi-regressio 2: lla näistä potilaista .
tässä kerrotaan neljännestä CCS-tapauksesta, joka on osittain reagoinut anti-TNF-hoitoon. Kyseessä on myös ensimmäinen Kanadassa raportoitu CCS-tapaus . Anti-TNF-hoitoon liittyi painon, ruokahalun, maun, alopekian ja ektodermaalisten muutosten kliininen paraneminen. Polypoosin taantumista ei ole tapahtunut, toisin kuin aiemmin uutisoidussa tapauksessa .
tähän mennessä ei ole havaittu viitteitä maha-suolikanavan tai paksusuolen syövästä. Tiheää endoskooppista seurantaa jatketaan, jos tässä potilasryhmässä on raportoitu suuria määriä samanaikaista kolorektaali-ja mahasyöpää.
jatkotutkimukset steroideja säästävän hoidon tehokkuuden arvioimiseksi ovat tarpeen, koska näiden lääkeaineiden haittavaikutusprofiili on parempi kuin suuriannoksisen glukokortikoidihoidon.
4. Johtopäätös
yhteenvetona esitämme prototyyppisen CCS-tapauksen, johon liittyy huomattava kliininen vaste ja osittainen endoskooppinen vaste aggressiivisen enteraalisen ravitsemuksen ja atsatiopriinin ja infliksimabin yhdistelmähoidon jälkeen.
suostumus
potilas on antanut kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen tapauksensa ilmoittamiseen.
eturistiriidat
kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.
kirjoittajien osuudet
tohtori J. Kelly toimitti lehdelle patologisen arvion. Tri S. A. Taylor ja Tri D. E. Loomes osallistui käsikirjoituksen sisältöön ja muokkaukseen.