Streszczenie
zespół Cronkhite-Canada (CCS) jest rzadkim, niefamilialnym zespołem występującym w szóstej do siódmej dekadzie życia. Charakteryzuje się nabytą polipowatością przewodu pokarmowego z towarzyszącą triadą ektodermalną, w tym łysieniem, onchodystrofią i hiperpigmentacją. CCS jest chorobą postępującą, o wysokiej śmiertelności pomimo interwencji medycznych. Powikłania choroby są zwykle wtórne do ciężkiego niedożywienia, nowotworu złośliwego, krwawienia z przewodu pokarmowego i zakażenia. Uważa się, że CCS jest wtórne do dysregulacji immunologicznej; jednak etiologia podstawowa pozostaje do ustalenia. Leczenie CCS jest w dużej mierze anegdotyczne, a randomizowanych kontrolowanych badań terapeutycznych brakuje ze względu na rzadkość choroby. Agresywne wsparcie żywieniowe w połączeniu z immunosupresją było wcześniej stosowane z niespójnymi wynikami. W tym raporcie opisujemy prezentację i diagnozę przypadku CCS oraz informujemy o zachęcającej odpowiedzi na leczenie za pomocą terapii anty-TNF.
1. Wprowadzenie
zespół Cronkhite-Canada (CCS) jest rzadkim, niefamilialnym zespołem polipowatości hamartomatowatej, który charakteryzuje się polipami rozmieszczonymi w całym żołądku i okrężnicy (90%), jelicie cienkim (80%) i odbytnicy (67%) z charakterystycznym oszczędzaniem przełyku . Stan ten został po raz pierwszy opisany przez Cronkhite ’ a i Kanadę w 1955 roku, a częstość występowania szacuje się obecnie na jeden milion osób rocznie . Jest to choroba w średnim wieku ze średnim wiekiem diagnozy na początku lat 60-tych, i jest bardziej powszechne u mężczyzn (3 : 2) . Co ciekawe, większość przypadków w literaturze odnotowano w Japonii.
typowa prezentacja kliniczna jest zróżnicowana, zilustrowana przez Goto, w retrospektywnym badaniu epidemiologicznym 110 przypadków CCS zgłoszonych w Japonii . Najczęstsze objawy to: niedobór smaku (40,9%), biegunka (35,4%), dyskomfort w jamie brzusznej (9,1%), łysienie (8,2%) i kserostomia (6,4%) . Krwawienie z jelit i wgłobienie są rzadkimi, ale potencjalnie śmiertelnymi powikłaniami CCS . Klasyczna Triada dermatologiczna CCS obejmuje łysienie, przebarwienia skóry i onychodystrofię.
diagnostyka różnicowa CCS obejmuje szereg innych zespołów polipów, w tym chorobę Cowdena, zespół Peutza-Jeghersa, zespół Turcota i zespół polipów młodzieńczych; jednak w porównaniu z zespołem polipów młodzieńczych, polipy CCS są mniej szypułkowane i wykazują infiltrację komórek zapalnych w blaszce propria z towarzyszącym obrzękiem . Konwencjonalne polipy gruczolakowate odnotowano również w CCS. Pomimo wysokiego wskaźnika występowania raka przewodu pokarmowego i jelita grubego nie jest jasne, czy CCS jest stanem przednowotworowym lub czy jest to związane z konwencjonalną progresją sekwencji gruczolak-rak.
rozpoznanie CCS jest kliniczne, oparte na prezentacji klinicznej, wynikach endoskopowych i histopatologii. Nie ma konsensusu co do podstawowej etiologii patogenezy; jednak, dysregulacja immunologiczna został zaangażowany jako warunek ten jest powszechnie identyfikowane u pacjentów z toczniem, niedoczynność tarczycy, i reumatoidalne zapalenie stawów . Dodatkowo, serologia powszechnie pokazuje przeciwciała przeciwjądrowe dodatni . Ostatnio wykazano, że polipy CCS żołądka i jelita grubego wykazują immunostain IgG4 dodatni, zwiększając możliwość, że IgG4 może być zaangażowany w patogenezę CCS .
leczenie CCS nie jest oparte na rzetelnych badaniach naukowych, ponieważ kontrolowane randomizowane badania terapeutyczne nie były możliwe ze względu na rzadkość choroby. Jednym z najważniejszych filarów leczenia jest agresywne wsparcie żywieniowe z dietą wysokobiałkową, hiperalimentacją oraz wymianą płynów i elektrolitów . Stosowano środki przeciwkwasowe, w tym antagonistów receptora histaminowego, inhibitory pompy protonowej i kromolyn, szczególnie u pacjentów z biopsjami wykazującymi eozynofilię .
immunosupresja ogólnoustrojowa jest najczęstszą metodą leczenia, przynoszącą niepotwierdzone i niespójne wyniki . Szereg badań donosiło, że terminowe leczenie kortykosteroidami może ułatwić endoskopową regresję zespołu polipowatości, w wyniku czego powstaje błona śluzowa guzkowa o wyglądzie brukowym, ale nie jest jasne, czy przekłada się to na zmianę w naturalnej historii choroby. Nie ma konsensusu co do odpowiedniej dawki i czasu trwania leczenia glikokortykosteroidami . Z mieszanym powodzeniem próbowano stosować immunomodulatory, w tym azatioprynę, inhibitory kalcyneuryny i cyklosporynę .
opisali pacjenta z CCS opornego na steroidy, wykazującego dramatyczną poprawę kliniczną i endoskopową podczas leczenia infliksymabem (Remicade). W tym miejscu przedstawiamy czwarty przypadek w literaturze angielskiej opisujący prototypowy przypadek CCS, który został skutecznie leczony za pomocą anty-TNF.
2. Opis Przypadku
2.1. Prezentacja kliniczna
76-letni mężczyzna został skierowany do oddziału ratunkowego w maju 2016 r.z powodu znacznej niezamierzonej utraty wagi około 57 kg i związanej z nią przewlekłej, niezabloodowanej, wodnistej biegunki w ciągu ostatnich 18 miesięcy. Historia medyczna była godna uwagi dla raka prostaty leczonego w 2012 r., dna moczanowa, zdalnego przemijającego ataku niedokrwiennego, choroby zwyrodnieniowej stawów i obustronnej zaćmy. W miesiącach poprzedzających prezentację Gastroenterologii, rozległe badania medyczne przeprowadzone w warunkach ambulatoryjnych były negatywne dla nawrotu raka prostaty, nowego nowotworu złośliwego, autoimmunizacji lub identyfikowalnego zespołu złego wchłaniania, w tym celiakii i niewydolności trzustki.
pacjent zauważył również onycholizę w dłoniach i stopach (ryc. 1), a następnie przebarwienia rąk (ryc. 2), podeszwy stóp i nóg oraz brzuch. Oprócz niezablokowanej biegunki pacjent zgłaszał ciężką zmianę smaku, wczesne uczucie sytości, przewlekłą zgagę i niespecyficzny ból brzucha. Zaprzeczył, że cierpiał na gorączkę, kaszel, nocne poty i bóle brzucha. W wywiadzie rodzinnym nie stwierdzono nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego lub podobnych zaburzeń.
(a)
(b)
(a)
(b)
badanie fizykalne wykazało głęboką kacheksję o masie ciała 50,9 kg i BMI 16,5. Stwierdzono uogólnioną sarkopenię. Brzuch był łopatkowaty i nierównomierny, bez hepatosplenomegalii. Łysienie niesforne obserwowano na skórze głowy, dystroficzne zmiany paznokci zidentyfikowano zarówno w dłoniach (ryc. 1), jak i stopach, hiperpigmentację skóry odnotowano głównie w dłoniach (ryc. 2), grzbietowych aspektach palców, twarzy i kończyn, a także wypadanie włosów na brzuchu, pachwinie i pachach. Nie stwierdzono limfadenopatii szyjnej, pachwinowej ani pachowej. Reszta badań była niczym niezwykła.
2.2. Badania
morfologia krwi wykazała łagodną niedokrwistość normocytową (hemoglobina 119 g /L (zakres odniesienia, 130-175 g/L) i łagodną eozynofilię 0,82 g/l (zakres odniesienia, 0-0, 35 g / l)). Stężenie albumin w surowicy było małe i wynosiło 28 g/L (zakres odniesienia: 35, 0–55, 0 g / l). Elektrolity w surowicy liczba płytek krwi, liczba białych krwinek, enzymy nerkowe, wątrobowe i testy czynnościowe, lipaza i białko całkowite, immunoglobuliny w surowicy, CRP i TSH były prawidłowe. PSA było niewykrywalne. Autoprzeciwciała, w tym przeciwciało przeciwjądrowe, przeciwciało cytoplazmatyczne antyneutrofilowe i czynnik reumatoidalny (RF) były niewykrywalne, podobnie jak testy serologiczne w kierunku HIV, zapalenia wątroby, kiły i boreliozy. Elektroforeza białek surowicy wykazywała niewielkie zwiększenie aktywności wolnych łańcuchów lekkich kappa (23,0 g/L), ale prawidłowy stosunek kappa/lambda nie był zgodny z gammopatią monoklonalną. Nie stwierdzono przedłużonych niedoborów składników odżywczych z ołowiem, miedzią, cynkiem, B12 lub żelazem. Elastaza kału, kultura kału, C. difficile, komórki jajowe i pasożyty oraz leukocyty kału były ujemne. Stolec na krew utajoną był pozytywny.
tomografia komputerowa jamy brzusznej (CT) wykazała znaczne pogrubienie fałdu śluzówki żołądka i dwunastnicy (ryc. 3).
w górnej endoskopii wykazano kwieciste polipowatość żołądka i dwunastnicy, z pogrubieniem fałd żołądka i” dywanopodobnymi ” półpedunkowanymi polipami żołądka i dwunastnicy w zakresie od 5 mm do 20 mm(Fig. 4(A) i 4(b)). Histologicznie polipy dwunastnicy wykazywały obrzękową błonę śluzową ze zmiennie rozszerzonymi i rozgałęziającymi się gruczołami, ogniskami metaplazji kłębuszkowej żołądka i stępionymi lub nieobecnymi kosmkami jelitowymi. Zawartość komórek zapalnych blaszki propria była nieznacznie zwiększona z widocznymi eozynofilami.
(a)
(b)
(a)
(b))
w przypadku pozostawania natywnego nabłonka powierzchniowego typu jelitowego wykazano niewielki wzrost wewnątrznabłonkowych limfocytów i sporadyczny wewnątrznabłonkowy eozynofil. Nie było podepitelialnego odkładania kolagenu. Polipy żołądka były również charakterystyczne dla zespołu Cronkhite-Canada. Gruczoły jajowodowe były wydłużone, nieregularne i ogniskowo rozszerzone. Lamina propria była szeroko rozszerzona przez obrzęk z naciekiem eozynofilów i komórek jednojądrzastych(Fig. 5(A) i 5 (b)). Organizmy Helicobacter nie zostały zidentyfikowane w próbkach żołądka lub dwunastnicy. Udział dwunastnicy i antrum żołądkowego w tym procesie wykluczył chorobę Menetriera, która zazwyczaj ogranicza się do żołądka.
(a)
(b)
(a)
(b))
na podstawie tych cech klinicznych, endoskopowych i histopatologicznych postawiono diagnozę zespołu Cronkhite-Canada.
2.3. Wynik i obserwacja
ze względu na prawie całkowitą niezdolność do przyjmowania dojelitowego z powodu ciężkiej wczesnej sytości i subiektywnej globalnej oceny ciężkiego niedożywienia, TPN rozpoczęto w połączeniu z krótkim kursem metyloprednizolonu, a następnie zmniejszającym się schematem prednizonu rozpoczynającym się od 50 mg na dobę. Azatiopryna była również podawana w dawce 75 mg na dobę. Rurkę do jejunostomii umieszczono pod wskazówkami radiologicznymi, aby zapewnić żywienie dojelitowe, a do wymagań kalorycznych zastosowano formułę wysokobiałkową, ponieważ pacjent nie był w stanie przyjąć więcej niż kilku łyżek na raz.
około sześć tygodni po wypisie, w trakcie kontynuowania badań ambulatoryjnych, pacjent wykazywał nasilenie choroby biegunki, której towarzyszyła gorączka i postępujący ból brzucha. Badanie stolca było pozytywne w kierunku C difficile, a doustne leczenie wankomycyną rozpoczęto z zadowalającą odpowiedzią kliniczną. Po kilku rzutach klinicznych na wankomycynę stożek, pacjent został poinformowany przez choroby zakaźne kontynuować hamujące wankomycynę 125 mg PO na dobę.
kilka miesięcy po steroidowym stożku u pacjenta rozwinęła się poliuria, polidypsja i hiperglikemia, które nie występowały przy wyższych dawkach steroidów. Leczenie insuliną rozpoczęto z powrotem do normoglikemii.
pomimo odpowiedniego spożycia kalorii dojelitowej i immunosupresji, pacjent nadal doświadczał postępującej utraty wagi, niepowodzenia w rozwoju i trwającej biegunki (Toksyna C. difficile-ujemna). W oparciu o udany niedawny opis przypadku, zastosowano infliksymab poza etykietą . Typowe infuzje indukcyjne i podtrzymujące infliksymabu rozpoczynano od schematu 5 mg/kg mc. w tygodniach 0, 2 i 6, a następnie schematu podtrzymującego 5 mg / kg mc.co 8 tygodni. Stężenie leku Remicade mieściło się w akceptowanym zakresie w 14. tygodniu. Azatioprynę rozpoczęto z infliksymabem na początku leczenia, aby zapobiec powstawaniu przeciwciał przeciwko anty-TNF.
u pacjenta nie wystąpiła natychmiastowa początkowa odpowiedź, a z powodu nudności odstawiono azatioprynę po 3 miesiącach. Metabolity azatiopryny wykazały 6-tioguaninę 106 pmol/8 × 108 RBC w zakresie nieterapeutycznym (230-400) i niewykrywalną 6-metylo-merkaptopurynę, odpowiednią do leczenia skojarzonego z infliksymabem. W związku z tym przerwano podawanie azatiopryny.
po 4 miesiącach od indukcji pacjent zaczął mieć odrastanie paznokci, poprawę smaku i niewielką poprawę biegunki i masy ciała.
osiem miesięcy po indukcyjnym leczeniu infliksymabem, higiena jelit Uległa istotnej poprawie przy około dwóch ruchach wykonywanych dziennie. Pacjent był w stanie wznowić Jedzenie i picie, a waga wzrosła o 10 kg. Pacjent zauważył również poprawę poczucia smaku. Badanie fizykalne wykazało odrastanie włosów na skórze głowy, brzuchu i pachach oraz obszarach łonowych, a także poprawiło zdrowie bliższego łoża paznokcia. Globalnie poprawiła się hiperpigmentacja(rycina 2 (b)). Wartości laboratoryjne mieściły się w normie.
powtarzanie górnej endoskopii 9 miesięcy po rozpoczęciu leczenia anty-TNF wykazało znaczną poprawę wzdęcia żołądka; stwierdzono jednak uporczywe polipowatości i brak wyraźnej patologicznej poprawy nacieku komórek zapalnych.
3. Dyskusja
CCS jest rzadkim podmiotem klinicznym charakteryzującym się rozproszonymi polipowatościami przewodu pokarmowego i unikalnymi zmianami ektodermalnymi łysienia, hiperpigmentacji i dystrofii paznokci. Jest to choroba prawie jednolicie postępująca. Ponadto śmiertelność pięcioletnia została oszacowana na 55%. Na przegląd literatury angielskiej, istnieje 59 przypadków CCS leczonych prednizonem z wyraźną odpowiedzią zdefiniowaną przez kliniczną poprawę objawów złego wchłaniania lub poprawę endoskopową zdefiniowaną głównie przez regresję polipów.
włączając nasz własny przypadek, 17% przypadków CCS zostało zidentyfikowanych jako oporne na kortykosteroidy. Azatiopryna wykazała przydatność w utrzymywaniu remisji choroby u 5 pacjentów, z medianą okresu remisji wynoszącą 4,5 roku . Inne zgłoszone skuteczne metody leczenia CCS obejmują inhibitory kalcyneuryny, cyklosporyny i antagoniści TNF. W trzech przypadkach zgłaszano leczenie anty-TNF, w których odpowiedź kliniczna była podyktowana poprawą objawów i zwiększeniem masy ciała, a także regresją polipów u 2 z tych pacjentów .
tutaj zgłaszamy czwarty przypadek CCS częściowo reagujący na terapię anty-TNF. Jest to również pierwszy przypadek CCS zgłoszony w Kanadzie . Leczenie anty-TNF wiązało się z kliniczną poprawą masy ciała, apetytu, smaku, łysienia i zmian ektodermalnych. Regresja polipowatości nie wystąpiła, w przeciwieństwie do wcześniej opisanego przypadku .
do tej pory nie stwierdzono raka przewodu pokarmowego ani jelita grubego. Częste badania endoskopowe będą kontynuowane ze względu na wysokie wskaźniki równoczesnego występowania raka jelita grubego i żołądka w tej populacji pacjentów.
potrzebne są dalsze prospektywne badania w celu oceny skuteczności leczenia oszczędzającego steroidy, biorąc pod uwagę lepszy profil działań niepożądanych tych leków w porównaniu z leczeniem glikokortykosteroidami w dużych dawkach.
4. Wnioski
podsumowując, przedstawiamy prototypowy przypadek CCS z wyraźną odpowiedzią kliniczną i częściową odpowiedzią endoskopową po leczeniu agresywnym żywieniem dojelitowym i terapii skojarzonej azatiopryną i infliksymabem.
zgoda
pacjent wyraził pisemną, świadomą zgodę na zgłoszenie swojego przypadku.
konflikty interesów
autorzy oświadczają, że nie występują w nich konflikty interesów.
Wkłady autorów
dr J. Kelly dostarczył patologiczną recenzję dla artykułu. Dr. S. A. Taylor i Dr. D. E. Loomes wniósł wkład w treść i edycję rękopisu.