Abstract
Cronkhite-Canada syndroom (CCS) is een zeldzaam, niet-familiaal syndroom dat optreedt in het zesde tot zevende levensdecennium. Het wordt gekenmerkt door verworven gastro-intestinale polypose met een geassocieerde ectodermale triade, met inbegrip van alopecia, onchodystrofie, en hyperpigmentatie. CCS is kenmerkend een progressieve ziekte, met een hoog sterftecijfer ondanks medische interventies. De complicaties van de ziekte zijn typisch secundair aan strenge ondervoeding, malignancy, gi het aftappen, en besmetting. CCS wordt verondersteld secundair aan immune dysregulation; nochtans, moet de onderliggende etiologie worden bepaald. De behandeling voor CCS is grotendeels anekdotisch, en de gerandomiseerde gecontroleerde therapeutische proeven ontbreken wegens de zeldzaamheid van de ziekte. Agressieve voedingsondersteuning in combinatie met immunosuppressie is eerder gebruikt met inconsistente resultaten. In dit rapport beschrijven we de presentatie en diagnose van een geval van CCS en rapporteren we bemoedigende behandelingsrespons met anti-TNF therapie.
1. Inleiding
Cronkhite-Canada Syndrome (CCS) is een zeldzaam, niet-familiaal hamartomateus polyposisyndroom dat wordt gekenmerkt door poliepen verspreid over de maag en de dikke darm (90%), dunne darm (80%) en endeldarm (67%) met karakteristieke slokdarm sparend . Deze aandoening werd voor het eerst beschreven door Cronkhite en Canada in 1955, en de incidentie wordt nu geschat op één per miljoen personen per jaar . Het is een ziekte van middelbare leeftijd met een gemiddelde leeftijd van diagnose in de vroege jaren 60, en het komt vaker voor bij mannen (3 : 2) . Interessant is dat de meeste gevallen in de literatuur zijn gemeld in Japan.
de typische klinische presentatie is gevarieerd, geïllustreerd door Goto, in een epidemiologische retrospectieve studie van 110 gevallen van CCS gemeld in Japan . De meest voorkomende symptomen zijn Hypogeusie (40,9%), diarree (35,4%), abdominaal ongemak (9,1%), alopecia (8,2%) en xerostomie (6,4%) . Intestinale bloedingen en darminvaginatie zijn zeldzaam maar potentieel dodelijke complicaties van CCS . De klassieke CCS dermatologische triade omvat alopecia, huidhyperpigmentatie, en onychodystrofie.
de differentiële diagnose voor CCS omvat een aantal andere polyposisyndromen, waaronder de ziekte van Cowden, Peutz-Jeghers syndroom, Turcot syndroom en juveniele polyposis syndroom; echter, in vergelijking met juveniele polyposis syndroom, CCS poliepen zijn minder pedunculated en vertonen inflammatoire celinfiltratie in de lamina propria met geassocieerd oedeem . Conventionele adenomateuze poliepen zijn ook gemeld bij CCS. Ondanks hoge samenvallende percentages van gastro-intestinaal en colorectaal carcinoom, blijft het onduidelijk of CCS een premaligne aandoening is of dat dit geassocieerd is met conventionele progressie van de adenoom-carcinoomvolgorde.
de diagnose CCS is klinisch, gebaseerd op klinische presentatie, endoscopische Bevindingen en histopathologie. Er is geen consensus voor een onderliggende etiologie van pathogenese; nochtans, is immune dysregulation betrokken aangezien deze voorwaarde algemeen in patiënten met lupus, hypothyreoïdie, en reumatoïde artritis wordt geà dentificeerd . Bovendien toont de serologie gewoonlijk antinucleaire antilichaampositiviteit aan . Meer recent, zijn de maag en colonic CCS poliepen getoond aan immunostain IgG4 positief, die de mogelijkheid opheffen dat IgG4 bij CCS pathogenese kan worden betrokken .
medische behandeling voor CCS is niet gebaseerd op stevige wetenschap, aangezien gecontroleerde gerandomiseerde therapeutische studies niet mogelijk waren vanwege de zeldzaamheid van de ziekte. Een van de belangrijkste steunpilaren van de behandeling is agressieve voedingsondersteuning met een eiwitrijk dieet, hyperalimentatie en vocht-en elektrolytenvervanging . Anti-zure maatregelen waaronder histaminereceptorantagonisten, protonpompremmers en cromolyn zijn gebruikt, met name bij patiënten met biopten die eosinofilie aantonen .
systemische immunosuppressie is de meest voorkomende medische behandeling die wordt geprobeerd, met anekdotische en inconsistente resultaten . Een aantal studies hebben gemeld dat tijdige corticosteroïd therapie endoscopische regressie van het polyposis syndroom kan vergemakkelijken resulterend in nodulaire mucosa met een geplaveide verschijning, maar het is onduidelijk of dit vertaalt zich naar een verandering in de natuurlijke geschiedenis van de ziekte. Er is geen consensus over de juiste dosis en duur van de behandeling met glucocorticoïden . Immunomodulatoren waaronder azathioprine, calcineurineremmers en cyclosporine zijn met gemengd succes geprobeerd .
onlangs, Watanabe et al. hebben een patiënt beschreven met steroïde-refractaire CCS die een dramatische klinische en endoscopische verbetering vertoonde met infliximab (Remicade) therapie . Hier rapporteren we het vierde casusrapport in de Engelse literatuur waarin een prototypisch geval van CCS wordt beschreven dat met succes werd behandeld met een anti-TNF.
2. Zaakrapport
2.1. Klinische presentatie
een 76-jarige man werd in Mei 2016 doorverwezen naar de spoedeisende hulp voor significant onbedoeld gewichtsverlies van ongeveer 57 kg en geassocieerde chronische niet-bloedige waterige diarree in de voorafgaande 18 maanden. De medische geschiedenis was opmerkelijk voor prostate kanker curatief behandeld in 2012, jicht, een verre voorbijgaande ischemische aanval, osteoartritis, en bilaterale staar. In de maanden voorafgaand aan de presentatie aan gastro-enterologie, was een uitgebreide medische workup uitgevoerd als een poliklinische negatief voor prostaatkanker recidief, nieuwe maligniteit, auto-immuniteit, of een identificeerbare malabsorptie syndroom met inbegrip van coeliakie en pancreas insufficiëntie.
de patiënt merkte ook onycholyse op in zowel zijn handen als zijn voeten (figuur 1), gevolgd door hyperpigmentatie van zijn handen (Figuur 2), voetzolen en benen en buik. Naast de niet-bloedende diarree, meldde de patiënt een ernstige verandering in smaak, vroege verzadiging, chronisch brandend maagzuur en niet-specifieke buikpijn. Hij ontkende een voorgeschiedenis van koorts, hoesten, nachtelijk zweten, of buikpijn. Er was geen familiegeschiedenis van gastro-intestinale maligniteit of soortgelijke aandoening.
(een)
b)
(a)
b)
lichamelijk onderzoek toonde diepgaande cachexie aan met een gewicht van 50,9 kg en een BMI 16,5. Gegeneraliseerde sarcopenie werd opgemerkt. De buik was scafoïd en niet-gender met geen hepatosplenomegalie. Nonscarring alopecia werd gezien op de hoofdhuid, dystrofische nagel veranderingen werden geà dentificeerd in zowel de handen (figuur 1) en voeten, werd huid hyperpigmentation genoteerd hoofdzakelijk met betrekking tot de palmen (Figuur 2), dorsale aspecten van vingers, gezicht, en ledematen, evenals seksueel patroon haar verlies van de buik, lies, en oksel haar. Er werd geen cervicale, inguinale of axillaire lymfadenopathie geïdentificeerd. De rest van het lichamelijk onderzoek was onopvallend.
2.2. Onderzoeken
volledige bloedtelling was opmerkelijk voor een milde normocytaire anemie (hemoglobine 119 g/L (referentiebereik, 130-175 g/L) en milde eosinofilie van 0,82 g/L (referentiebereik, 0-0, 35 g/L)). Serumalbumine was laag bij 28 g/L (referentiebereik, 35,0–55,0 g / L). Serumelektrolyten het aantal bloedplaatjes, het aantal witte bloedcellen, nier -, leverenzymen-en functietesten, lipase en totaal eiwit, serumimmunoglobulinen, CRP en TSH waren normaal. PSA was niet op te sporen. Auto-antilichamen, waaronder antinucleaire antilichamen, antineutrofiel cytoplasmatische antilichamen en reumatoïde factor (RF) waren niet detecteerbaar, evenals serologische tests voor HIV, hepatitis, syfilis en de ziekte van Lyme. Serumeiwitelektroforese vertoonde een bescheiden verhoging in kappa vrije lichtketens (23,0 g/L) maar een normale Kappa/lambda ratio was niet consistent met een monoklonale gammopathie. Er waren geen uitgebreide voedingstekorten met lood, koper, zink, B12 of ijzer. Fecale elastase, ontlasting cultuur, C. difficile, eicellen en parasieten, en fecale leukocyten waren negatief. Ontlasting voor occult bloed was positief.
abdominale computertomografie (CT) toonde een uitgebreide maag-en duodenale mucosale vouwverdikking (Figuur 3).
bovenste endoscopie toonde Floride maag – en duodenale polypose aan, met verdikking van maagplooien en “tapijt-achtige” halfdunculated maag – en duodenale poliepen variërend van 5 mm tot 20 mm (figuren 4(A) en 4(b)). Histologisch vertoonden de duodenale poliepen oedemateuze mucosa met variabel verwijde en vertakkende klieren, foci van foveolaire metaplasie in de maag en afgestompte of afwezige darmvlokken. Het inflammatoire celgehalte van de lamina propria was licht verhoogd met prominente eosinofielen.
(een)
b)
(a)
b)
waar inheems intestinaal-type oppervlakte-epitheel bleef, toonde het een lichte toename van intra-epitheliale lymfocyten en een occasionele intra-epitheliale eosinofiel. Er was geen subepitheliale collageenafzetting. De maagpoliepen waren ook een kenmerk van het cronkhite-Canada syndroom. De foveolaire klieren waren langwerpig, onregelmatig en focaal verwijd. De lamina propria werd uitgebreid door oedeem met een infiltraat van eosinofielen en mononucleaire cellen (figuren 5(A) en 5(b)). Helicobacter-organismen werden niet geïdentificeerd in gastrische of duodenummonsters. De betrokkenheid van de twaalfvingerige darm en het antrum van de maag bij dit proces sloot de ziekte van Menetrier uit, die typisch beperkt is tot het maaglichaam.
(een)
b)
(a)
b)
op basis van deze klinische, endoscopische en histopathologische kenmerken werd een diagnose gesteld van het Cronkhite-Canada syndroom.
2.3. Resultaat en Follow-Up
vanwege bijna volledig onvermogen om enterale inname op te nemen door ernstige vroege verzadiging en subjectieve globale beoordeling van ernstige ondervoeding, werd TPN gestart in combinatie met een korte kuur methylprednisolon, gevolgd door een afbouw van prednison vanaf 50 mg per dag. Azathioprine werd ook gestart met 75 mg per dag. Een jejunostomiebuis werd onder radiologische begeleiding geplaatst om enterale voeding te leveren, en een eiwitrijke formule werd gebruikt voor calorische behoeften, omdat de patiënt niet in staat was om meer dan een paar eetlepels tegelijk op te nemen.
ongeveer zes weken na ontslag vertoonde de patiënt tijdens de voortzetting van de poliklinische evaluatie een verergering van zijn diarree, vergezeld van koorts en progressieve buikpijn. Ontlasting testen was positief voor C difficile, en orale vancomycine werd gestart met een bevredigende klinische respons. Na verschillende klinische recidieven op vancomycine taper, werd de patiënt door infectieziekten geadviseerd om suppressieve vancomycine 125 mg PO per dag voort te zetten.
enkele maanden na het geleidelijk afbouwen van de steroïden ontwikkelde de patiënt Polyurie, polydipsie en hyperglycemie die niet aanwezig waren geweest bij hogere doses steroïden. Insuline werd gestart met terugkeer naar normoglycemie.
ondanks voldoende enterale calorie-inname en immunosuppressie, bleef de patiënt progressief gewichtsverlies ervaren, niet gedijen en aanhoudende diarree (C. difficile toxine-negatief). Op basis van een succesvol recent casusrapport werd off-label infliximab ingezet . Typische inductie-en onderhoudsinfusies van infliximab werden gestart met een regime van 5 mg/kg in week 0, 2 en 6, gevolgd door een onderhoudsregime van 5 mg / kg om de 8 weken daarna. Het Remicade-niveau lag in week 14 binnen het geaccepteerde bereik. Azathioprine werd gestart met infliximab, aan het begin van de behandeling om de vorming van antilichamen tegen het anti-TNF te voorkomen.
de patiënt had geen onmiddellijke initiële respons en vanwege misselijkheid werd azathioprine na 3 maanden gestaakt. Azathioprinemetabolieten vertoonden een 6-thioguanine van 106 pmol / 8 × 108 RBC in het niet-therapeutische bereik (230-400) en een niet-detecteerbaar 6-methyl mercaptopurine, geschikt voor combinatietherapie met infliximab. Daarom werd azathioprine stopgezet.
4 maanden na de inductie begon de patiënt nagel opnieuw te groeien, verbeterde smaak en een bescheiden verbetering van diarree en gewicht.Acht maanden na inductietherapie met infliximab was de darmhygiëne significant verbeterd met ongeveer twee gevormde bewegingen per dag. De patiënt kon weer eten en drinken en het gewicht was met 10 kg toegenomen. De patiënt merkte ook een verbeterd gevoel van smaak op. Lichamelijk onderzoek toonde haar regrowth op de hoofdhuid, buik, en oksel en schaamstreek naast betere proximale gezondheid van het nagelbed. Hyperpigmentatie was globaal verbeterd(Figuur 2 (b)). De laboratoriumwaarden lagen binnen het normale bereik.
herhaalde bovenste endoscopie 9 maanden na aanvang van anti-TNF liet een opmerkelijke verbetering zien in maagzwelling; er was echter aanhoudende polyposis en geen duidelijke pathologische verbetering in inflammatoire celinfiltraat.
3. Discussie
CCS is een zeldzame klinische entiteit die gekarakteriseerd wordt door diffuse gastro-intestinale polypose en unieke ectodermale veranderingen van alopecia, hyperpigmentatie en nageldystrofie. Het is een bijna-uniform progressieve ziekte. Bovendien is de 5-jarige sterfte geschat op 55%. Na bestudering van de Engelse literatuur zijn er 59 gevallen van CCS behandeld met prednison met een duidelijke respons gedefinieerd door klinische verbetering van symptomen van malabsorptie of endoscopische verbetering voornamelijk gedefinieerd door poliep regressie.
inclusief ons eigen geval, is 17% van de gevallen van CCS geïdentificeerd als corticosteroïd resistent. Azathioprine heeft nut getoond in het handhaven van remissie van ziekte bij 5 patiënten, met een mediane remissieperiode van 4,5 jaar . Andere gerapporteerde succesvolle behandelingen voor CCS zijn calcineurineremmers, cyclosporine en TNF-antagonisten. Anti-TNF therapie is gemeld in drie gevallen met klinische respons gedicteerd door symptoom verbetering en gewichtstoename, evenals poliep regressie bij 2 van deze patiënten .
hier rapporteren we een vierde CCS-geval dat gedeeltelijk reageert op anti-TNF-therapie. Dit is ook het eerste geval van CCS in Canada . Anti-TNF therapie werd geassocieerd met klinische verbetering van gewicht, eetlust, smaak, alopecia en ectodermale veranderingen. Regressie van polyposis is niet voorgekomen, in tegenstelling tot een eerder gemeld geval .
er zijn tot nu toe geen aanwijzingen voor gastro-intestinale of colorectale kanker. Frequente endoscopische surveillance zal worden voortgezet bij hoge percentages gelijktijdige colorectale en maagkanker die bij deze patiëntenpopulatie zijn gemeld.
er zijn verdere prospectieve studies nodig om de werkzaamheid van behandeling met steroïden te beoordelen, gezien het superieure bijwerkingsprofiel van deze middelen in vergelijking met behandeling met hoge doses glucocorticoïden.
4. Conclusie
samengevat presenteren we een prototypisch geval van CCS met een duidelijke klinische respons en partiële endoscopische respons na behandeling met agressieve enterale voeding en azathioprine en infliximab combinatietherapie.
toestemming
de patiënt heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven om zijn geval te melden.
belangenconflicten
de auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.
bijdragen van auteurs
Dr. J. Kelly gaf het pathologische overzicht van het artikel. Dr. S. A. Taylor en Dr. D. E. Loomes droeg bij aan de inhoud en de redactie van het manuscript.