Zusammenfassung
Das Cronkhite-Canada-Syndrom (CCS) ist ein seltenes, nicht familiäres Syndrom, das im sechsten bis siebten Lebensjahrzehnt auftritt. Es ist gekennzeichnet durch erworbene gastrointestinale Polyposis mit einer assoziierten ektodermalen Triade, einschließlich Alopezie, Onchodystrophie und Hyperpigmentierung. CCS ist charakteristisch eine fortschreitende Krankheit mit einer hohen Sterblichkeitsrate trotz medizinischer Eingriffe. Krankheitskomplikationen sind typischerweise sekundär zu schwerer Unterernährung, Malignität, GI-Blutungen und Infektionen. Es wird angenommen, dass CCS sekundär zur Immundysregulation ist; Die zugrunde liegende Ätiologie muss jedoch noch bestimmt werden. Die Behandlung von CCS ist weitgehend anekdotisch, und randomisierte kontrollierte therapeutische Studien fehlen aufgrund der Seltenheit der Krankheit. Aggressive Ernährungsunterstützung in Verbindung mit Immunsuppression wurde zuvor mit inkonsistenten Ergebnissen verwendet. In diesem Bericht beschreiben wir die Präsentation und Diagnose eines CCS-Falls und berichten über ein ermutigendes Ansprechen auf die Behandlung mit Anti-TNF-Therapie.
1. Einleitung
Das Cronkhite-Canada-Syndrom (CCS) ist ein seltenes, nicht familiäres hamartomatöses Polyposis-Syndrom, das durch Polypen gekennzeichnet ist, die im gesamten Magen und Dickdarm (90%), Dünndarm (80%) und Rektum (67%) mit charakteristischer Ösophagusschonung verteilt sind . Dieser Zustand wurde erstmals 1955 von Cronkhite und Kanada beschrieben, und die Inzidenz wird jetzt auf eine pro Million Personen pro Jahr geschätzt . Es ist eine Krankheit mittleren Alters mit einem durchschnittlichen Diagnosealter in den frühen 60er Jahren und häufiger bei Männern (3 : 2) . Interessanterweise wurden die meisten Fälle in der Literatur in Japan gemeldet.
Das typische klinische Erscheinungsbild ist vielfältig, veranschaulicht durch Goto, in einer epidemiologischen retrospektiven Studie von 110 in Japan gemeldeten Fällen von CCS . Die häufigsten Symptome sind Hypogeusie (40,9%), Durchfall (35,4%), Bauchbeschwerden (9,1%), Alopezie (8,2%) und Xerostomie (6,4%) . Darmblutungen und Intussuszeption sind seltene, aber potenziell tödliche Komplikationen von CCS . Die klassische dermatologische CCS-Triade umfasst Alopezie, Hauthyperpigmentierung und Onychodystrophie.
Die Differentialdiagnose für CCS umfasst eine Reihe anderer Polyposissyndrome, einschließlich Morbus Cowden, Peutz-Jeghers-Syndrom, Turcot-Syndrom und juveniles Polyposissyndrom; Im Vergleich zum juvenilen Polyposissyndrom sind CCS-Polypen jedoch weniger gestielt und zeigen eine entzündliche Zellinfiltration in der Lamina propria mit damit verbundenem Ödem . Konventionelle adenomatöse Polypen wurden auch bei CCS berichtet. Trotz hoher übereinstimmender Raten von gastrointestinalem und kolorektalem Karzinom Es bleibt unklar, ob CCS eine prämaligne Erkrankung ist oder ob dies mit einer konventionellen Adenom-Karzinom-Sequenzprogression verbunden ist.
Die Diagnose von CCS ist klinisch und basiert auf klinischem Erscheinungsbild, endoskopischen Befunden und Histopathologie. Es gibt keinen Konsens für eine zugrunde liegende Ätiologie der Pathogenese; eine Immundefektionsregulation wurde jedoch in Verbindung gebracht, da dieser Zustand häufig bei Patienten mit Lupus, Hypothyreose und rheumatoider Arthritis festgestellt wird . Darüber hinaus zeigt die Serologie häufig eine Positivität antinukleärer Antikörper . In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass Magen- und Kolon-CCS-Polypen IgG4-positiv immunisieren, was die Möglichkeit erhöht, dass IgG4 an der CCS-Pathogenese beteiligt ist .
Die medizinische Behandlung von CCS basiert nicht auf festen wissenschaftlichen Erkenntnissen, da kontrollierte randomisierte therapeutische Studien aufgrund der Seltenheit der Krankheit nicht möglich waren. Eine der wichtigsten Säulen der Behandlung ist eine aggressive Ernährungsunterstützung mit einer proteinreichen Diät, Hyperalimentation und Flüssigkeits- und Elektrolytersatz . Antiacida-Maßnahmen, einschließlich Histaminrezeptorantagonisten, Protonenpumpenhemmer und Cromolyn, wurden angewendet, insbesondere bei Patienten mit Biopsien, die Eosinophilie nachweisen .
Systemische Immunsuppression ist die häufigste versuchte medizinische Behandlung, die zu anekdotischen und inkonsistenten Ergebnissen führt . Eine Reihe von Studien hat berichtet, dass eine rechtzeitige Kortikosteroidtherapie die endoskopische Regression des Polyposis-Syndroms erleichtern kann, was zu einer knotigen Schleimhaut mit Kopfsteinpflaster führt. Es besteht kein Konsens über die geeignete Dosis und Dauer der Glukokortikoidtherapie . Immunmodulatoren einschließlich Azathioprin, Calcineurin-Inhibitoren und Cyclosporin wurden mit gemischtem Erfolg ausprobiert .
Kürzlich haben Watanabe et al. haben einen Patienten mit Steroid-refraktärem CCS beschrieben, der eine dramatische klinische und endoskopische Verbesserung mit Infliximab (Remicade) Therapie . Hier berichten wir über den vierten Fallbericht in der englischen Literatur, der einen prototypischen Fall von CCS beschreibt, der erfolgreich mit einem Anti-TNF behandelt wurde.
2. Fallbericht
2.1. Klinisches Erscheinungsbild
Ein 76-jähriger Mann wurde im Mai 2016 wegen eines signifikanten unbeabsichtigten Gewichtsverlusts von etwa 57 kg und einer damit verbundenen chronischen nichtblutigen wässrigen Durchfallerkrankung in den vorangegangenen 18 Monaten an die Notaufnahme überwiesen. Die Krankengeschichte war bemerkenswert für Prostatakrebs, der 2012 kurativ behandelt wurde, Gicht, eine entfernte transitorische ischämische Attacke, Osteoarthritis und bilaterale Katarakte. In den Monaten vor der Präsentation in der Gastroenterologie war eine umfangreiche ambulante medizinische Untersuchung negativ auf ein Wiederauftreten von Prostatakrebs, neue Malignität, Autoimmunität oder ein identifizierbares Malabsorptionssyndrom einschließlich Zöliakie und Pankreasinsuffizienz.
Der Patient bemerkte auch eine Onycholyse an Händen und Füßen (Abbildung 1), gefolgt von einer Hyperpigmentierung der Hände (Abbildung 2), der Fuß- und Beinsohlen sowie des Bauches. Zusätzlich zum nichtblutigen Durchfall berichtete der Patient über eine starke Geschmacksveränderung, frühes Sättigungsgefühl, chronisches Sodbrennen und unspezifische Bauchschmerzen. Er leugnete eine Geschichte von Fieber, Husten, Nachtschweiß oder Bauchschmerzen. Es gab keine Familiengeschichte von Magen-Darm-Malignität oder ähnlichen Störungen.
(ein)
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(a)
(b)
Die körperliche Untersuchung zeigte eine tiefe Kachexie mit einem Gewicht von 50,9 kg und einem BMI von 16,5. Generalisierte Sarkopenie wurde festgestellt. Das Abdomen war skaphoid und nicht empfindlich ohne Hepatosplenomegalie. Nonscarring Alopezie wurde auf der Kopfhaut gesehen, dystrophische Nagelveränderungen wurden sowohl in den Händen (Abbildung 1) als auch in den Füßen identifiziert, Hauthyperpigmentierung wurde hauptsächlich an den Handflächen (Abbildung 2), dorsalen Aspekten von Fingern, Gesicht und Gliedmaßen sowie sexuellem Muster festgestellt Haarausfall des Bauches, der Leiste und der Achselhaare. Es wurde keine zervikale, inguinale oder axilläre Lymphadenopathie festgestellt. Der Rest der körperlichen Untersuchung war unauffällig.
2.2. Untersuchungen
Das Gesamtblutbild zeigte eine leichte normozytäre Anämie (Hämoglobin 119 g / l (Referenzbereich, 130-175 g/ l) und eine leichte Eosinophilie von 0,82 g / l (Referenzbereich, 0-0,35 g/ l)). Serumalbumin war niedrig bei 28 g / l (Referenzbereich, 35,0–55,0 g / l). Serumelektrolyte Thrombozytenzahl, Leukozytenzahl, Nieren-, Leberenzym- und Funktionstests, Lipase und Gesamtprotein, Serum-Immunglobuline, CRP und TSH waren normal. PSA war nicht nachweisbar. Autoantikörper, einschließlich antinukleärer Antikörper, antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper und Rheumafaktor (RF) waren nicht nachweisbar, ebenso wie serologische Tests auf HIV, Hepatitis, Syphilis und Lyme-Borreliose. Die Serumproteinelektrophorese zeigte eine bescheidene Erhöhung der Kappa-freien leichten Ketten (23,0 g / l), aber ein normales Kappa / Lambda-Verhältnis stimmte nicht mit einer monoklonalen Gammopathie überein. Es gab keine ausgedehnten Nährstoffmängel mit Blei, Kupfer, Zink, B12 oder Eisen. Fäkale Elastase, Stuhlkultur, C. difficile, Eizellen und Parasiten sowie fäkale Leukozyten waren negativ. Stuhl für okkultes Blut war positiv.
Die abdominale Computertomographie (CT) zeigte eine ausgedehnte Verdickung der Magen- und Zwölffingerdarmschleimhautfalten (Abbildung 3).
Die obere Endoskopie zeigte eine blumige Magen- und Zwölffingerdarmpolypose mit Verdickung der Magenfalten und „teppichartigen“ semipedunkulierten Magen- und Zwölffingerdarmpolypen im Bereich von 5 mm bis 20 mm (Abbildungen 4 (a) und 4 (b)). Histologisch zeigten die Zwölffingerdarmpolypen eine ödematöse Schleimhaut mit variabel erweiterten und verzweigten Drüsen, foveolären Metaplasieherden des Magens und abgestumpften oder fehlenden Darmzotten. Der Entzündungszellgehalt der Lamina propria war mit prominenten Eosinophilen leicht erhöht.
(ein)
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(b)
Wo natives Oberflächenepithel vom Intestinaltyp verblieb, zeigte es einen leichten Anstieg der intraepithelialen Lymphozyten und einen gelegentlichen intraepithelialen Eosinophilen. Es gab keine subepitheliale Kollagenablagerung. Die Magenpolypen waren auch ein Merkmal des Cronkhite-Canada-Syndroms. Die Foveolardrüsen waren länglich, unregelmäßig und fokal erweitert. Die Lamina propria wurde durch Ödeme mit einem Infiltrat von Eosinophilen und mononukleären Zellen weit ausgedehnt (Abbildungen 5(a) und 5(b)). Helicobacter-Organismen wurden in Magen- oder Zwölffingerdarmproben nicht identifiziert. Die Beteiligung des Zwölffingerdarms und des Magenantrums an diesem Prozess schloss die Menetrier-Krankheit aus, die typischerweise auf den Magenkörper beschränkt ist.
(ein)
(b)
(a)
(b)
Basierend auf diesen klinischen, endoskopischen und histopathologischen Merkmalen wurde eine Diagnose des Cronkhite-Canada-Syndroms gestellt.
2.3. Ergebnis und Follow-up
Aufgrund der nahezu vollständigen Unfähigkeit, die enterale Aufnahme aufgrund eines schweren frühen Sättigungsgefühls und einer subjektiven globalen Beurteilung einer schweren Mangelernährung aufzunehmen, wurde TPN in Verbindung mit einem kurzen Methylprednisolon-Kurs eingeleitet, gefolgt von einem sich verjüngenden Prednison-Regime ab 50 mg pro Tag. Azathioprin wurde ebenfalls mit 75 mg täglich begonnen. Eine Jejunostomiekanüle wurde unter radiologischer Anleitung platziert, um eine enterale Ernährung zu gewährleisten, und eine proteinreiche Formel wurde für den Kalorienbedarf verwendet, da der Patient nicht mehr als ein paar Esslöffel gleichzeitig einnehmen konnte.
Etwa sechs Wochen nach der Entlassung zeigte der Patient im Verlauf der weiteren ambulanten Untersuchung eine Verschlechterung seiner Durchfallerkrankung, begleitet von Fieber und fortschreitenden Bauchschmerzen. Der Stuhltest war positiv für C difficile, und orales Vancomycin wurde mit zufriedenstellendem klinischem Ansprechen eingeleitet. Nach mehreren klinischen Rückfällen unter Vancomycin-Verjüngung wurde dem Patienten von Infektionskrankheiten geraten, das suppressive Vancomycin 125 mg zweimal täglich fortzusetzen.
Mehrere Monate nach der Steroidverringerung entwickelte der Patient Polyurie, Polydipsie und Hyperglykämie, die bei höheren Steroiddosen nicht vorhanden waren. Insulin wurde mit Reversion zu Normoglykämie eingeleitet.
Trotz ausreichender enteraler Kalorienzufuhr und Immunsuppression litt der Patient weiterhin an fortschreitendem Gewichtsverlust, Gedeihstörungen und anhaltendem Durchfall (C. difficile-Toxin-negativ). Basierend auf einem erfolgreichen aktuellen Fallbericht wurde Off-Label-Infliximab eingesetzt . Typische Induktions- und Erhaltungsinfusionen von Infliximab wurden mit einem Regime von 5 mg / kg in den Wochen 0, 2 und 6 begonnen, gefolgt von einem Erhaltungsregime von 5 mg / kg alle 8 Wochen danach. Der Remicade-Spiegel lag in Woche 14 innerhalb des akzeptierten Bereichs. Azathioprin wurde zu Beginn der Therapie mit Infliximab begonnen, um die Antikörperbildung gegen das Anti-TNF zu verhindern.
Der Patient hatte keine sofortige erste Reaktion, und aufgrund von Übelkeit wurde Azathioprin nach 3 Monaten abgesetzt. Azathioprin-Metaboliten zeigten ein 6-Thioguanin von 106 pmol / 8 × 108 Erythrozyten im nichttherapeutischen Bereich (230-400) und ein nicht nachweisbares 6-Methylmercaptopurin, das für eine Kombinationstherapie mit Infliximab geeignet ist. Daher wurde Azathioprin abgesetzt.
4 Monate nach der Induktion zeigte der Patient ein Nachwachsen der Nägel, eine Verbesserung des Geschmacks und eine bescheidene Verbesserung von Durchfall und Gewicht.
Acht Monate nach der Induktionstherapie mit Infliximab wurde die Darmhygiene mit etwa zwei Stuhlgängen täglich signifikant verbessert. Der Patient konnte wieder essen und trinken, und das Gewicht hatte um 10 kg zugenommen. Der Patient bemerkte auch einen verbesserten Geschmackssinn. Die körperliche Untersuchung zeigte ein Nachwachsen der Haare auf der Kopfhaut, dem Bauch, den Achsel- und Schamregionen sowie eine verbesserte Gesundheit des proximalen Nagelbetts. Die Hyperpigmentierung wurde global verbessert (Abbildung 2(b)). Die Laborwerte lagen im normalen Bereich.
Die Wiederholung der oberen Endoskopie 9 Monate nach Beginn der Anti-TNF zeigte eine bemerkenswerte Verbesserung der Magendehnung; es gab jedoch eine persistierende Polyposis und keine offensichtliche pathologische Verbesserung des entzündlichen Zellinfiltrats.
3. Diskussion
CCS ist eine seltene klinische Entität, die durch diffuse gastrointestinale Polyposis und einzigartige ektodermale Veränderungen von Alopezie, Hyperpigmentierung und Nageldystrophie gekennzeichnet ist. Es ist eine nahezu gleichmäßig fortschreitende Krankheit. Darüber hinaus wurde die 5-Jahres-Mortalität auf 55% geschätzt. Bei der Überprüfung der englischen Literatur gibt es 59 Fälle von CCS, die mit Prednison behandelt wurden, mit einer klaren Reaktion, die durch klinische Verbesserung der Symptome der Malabsorption oder endoskopische Verbesserung definiert ist, die hauptsächlich durch Polypenregression definiert ist.
Einschließlich unseres eigenen Falls wurden 17% der CCS-Fälle als kortikosteroidresistent identifiziert. Azathioprin hat bei 5 Patienten mit einer medianen Remissionsdauer von 4, 5 Jahren einen Nutzen bei der Aufrechterhaltung der Remission der Krankheit gezeigt . Andere berichtete erfolgreiche Behandlungen für CCS umfassen Calcineurin-Inhibitoren, Cyclosporin und TNF-Antagonisten. In drei Fällen wurde über eine Anti-TNF-Therapie berichtet, deren klinisches Ansprechen durch Symptomverbesserung und Gewichtszunahme sowie Polypenregression bei 2 dieser Patienten bestimmt wurde .
Hier berichten wir über einen vierten CCS-Fall, der teilweise auf eine Anti-TNF-Therapie anspricht. Dies ist auch der erste in Kanada gemeldete Fall von CCS . Die Anti-TNF-Therapie war mit einer klinischen Verbesserung von Gewicht, Appetit, Geschmack, Alopezie und ektodermalen Veränderungen verbunden. Eine Regression der Polyposis ist im Gegensatz zu einem zuvor gemeldeten Fall nicht aufgetreten .
Bisher gab es keine Hinweise auf Magen-Darm- oder Darmkrebs. Die häufige endoskopische Überwachung wird fortgesetzt, da in dieser Patientenpopulation hohe Raten von gleichzeitig auftretendem Darm- und Magenkrebs gemeldet wurden.
Weitere prospektive Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit einer steroidsparenden Behandlung angesichts des überlegenen Nebenwirkungsprofils dieser Wirkstoffe im Vergleich zur hochdosierten Glukokortikoidtherapie zu beurteilen.
4. Schlussfolgerung
Zusammenfassend präsentieren wir einen prototypischen Fall von CCS mit ausgeprägtem klinischem Ansprechen und partiellem endoskopischem Ansprechen nach Behandlung mit aggressiver enteraler Ernährung und Azathioprin und Infliximab Kombinationstherapie.
Einwilligung
Der Patient hat schriftlich eingewilligt, dass sein Fall gemeldet wird.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.
Beiträge der Autoren
Dr. J. Kelly lieferte die pathologische Übersicht für das Papier. Dr. S. A. Taylor und Dr. D. E. Loomes trug zum Inhalt und zur Bearbeitung des Manuskripts bei.