Resumen
El síndrome de Cronkhite-Canadá (CCS) es un síndrome no familiar poco frecuente que se presenta en la sexta a séptima décadas de vida. Se caracteriza por poliposis gastrointestinal adquirida con una tríada ectodérmica asociada, que incluye alopecia, oncodistrofia e hiperpigmentación. La CCS es característicamente una enfermedad progresiva, con una alta tasa de mortalidad a pesar de las intervenciones médicas. Las complicaciones de la enfermedad suelen ser secundarias a desnutrición grave, neoplasias malignas, sangrado gastrointestinal e infección. Se cree que la CCS es secundaria a la desregulación inmunitaria; sin embargo, la etiología subyacente aún no se ha determinado. El tratamiento para la CCS es en gran medida anecdótico, y faltan ensayos terapéuticos controlados aleatorios debido a la rareza de la enfermedad. Anteriormente se ha utilizado un apoyo nutricional agresivo junto con inmunosupresión con resultados inconsistentes. En este informe, describimos la presentación y el diagnóstico de un caso de SCC y reportamos una respuesta alentadora al tratamiento con terapia anti-TNF.
1. Introducción
El Síndrome de Cronkhite-Canadá (CCS) es un síndrome de poliposis hamartomatosa no familiar poco frecuente que se caracteriza por pólipos distribuidos por el estómago y el colon (90%), el intestino delgado (80%) y el recto (67%) con preservación esofágica característica . Esta condición fue descrita por primera vez por Cronkhite y Canadá en 1955, y la incidencia ahora se estima en una por millón de personas al año . Es una enfermedad de mediana edad con una edad promedio de diagnóstico a principios de los 60 años, y es más común en hombres (3 : 2) . Curiosamente, la mayoría de los casos en la literatura se han reportado en Japón.
La presentación clínica típica es variada, ilustrada por Goto, en un estudio epidemiológico retrospectivo de 110 casos de ECC notificados en Japón . Los síntomas de presentación más comunes incluyen hipogeusia (40,9%), diarrea (35,4%), molestias abdominales (9,1%), alopecia (8,2%) y xerostomía (6,4%). El sangrado intestinal y la invaginación intestinal son complicaciones raras pero potencialmente letales de la CCS . La tríada dermatológica clásica de CCS incluye alopecia, hiperpigmentación de la piel y onicodistrofia.
El diagnóstico diferencial de la ECC incluye varios otros síndromes de poliposis, como la enfermedad de Cowden, el síndrome de Peutz-Jeghers, el síndrome de Turcot y el síndrome de poliposis juvenil; sin embargo, en comparación con el síndrome de poliposis juvenil, los pólipos de ECC son menos pedunculados y muestran infiltración de células inflamatorias en la lámina propia con edema asociado . También se han notificado pólipos adenomatosos convencionales en CCS. A pesar de las altas tasas coincidentes de carcinoma gastrointestinal y colorrectal, no está claro si la CCS es una afección premaligna o si se relaciona con la progresión de la secuencia de adenoma-carcinoma convencional.
El diagnóstico de la ECC es clínico, basado en la presentación clínica, los hallazgos endoscópicos y la histopatología. No hay consenso para una etiología subyacente de la patogénesis; sin embargo, se ha implicado una desregulación inmune, ya que esta afección se identifica comúnmente en pacientes con lupus, hipotiroidismo y artritis reumatoide . Además, la serología comúnmente muestra positividad de anticuerpos antinucleares . Más recientemente, se ha demostrado que los pólipos de CCS gástricos y colónicos inmunotinen IgG4 positivo, lo que aumenta la posibilidad de que la IgG4 pueda estar involucrada en la patogénesis de la CCS .
El tratamiento médico para la ECC no se basa en la ciencia firme, ya que los ensayos terapéuticos aleatorizados controlados no han sido posibles debido a la rareza de la enfermedad. Uno de los pilares más importantes del tratamiento es el apoyo nutricional agresivo con una dieta alta en proteínas, hiperalimentación y reemplazo de líquidos y electrolitos . Se han utilizado medidas antiácidas que incluyen antagonistas de los receptores de histamina, inhibidores de la bomba de protones y cromolina, especialmente en pacientes con biopsias que demuestran eosinofilia .
La inmunosupresión sistémica es el tratamiento médico más común que se intenta, y produce resultados anecdóticos e inconsistentes . Varios estudios han informado que la terapia oportuna con corticosteroides puede facilitar la regresión endoscópica del síndrome de poliposis que resulta en mucosa nodular con apariencia de adoquines, pero no está claro si esto se traduce en un cambio en la historia natural de la enfermedad. No hay consenso sobre la dosis adecuada y la duración del tratamiento con glucocorticoides . Los inmunomoduladores, incluidos la azatioprina, los inhibidores de la calcineurina y la ciclosporina, se han probado con éxito mixto .
Recientemente, Watanabe et al. han descrito a un paciente con CCS resistente a esteroides que presenta una mejoría clínica y endoscópica dramática con terapia con infliximab (Remicade). Aquí, presentamos el cuarto reporte de caso en la literatura inglesa que describe un caso prototípico de CCS que fue tratado con éxito con un anti-TNF.
2. Reporte de caso
2.1. Presentación clínica
Un varón de 76 años de edad fue remitido al servicio de urgencias en mayo de 2016 por pérdida de peso significativa no intencional de aproximadamente 57 kg y enfermedad diarreica acuosa crónica asociada en los 18 meses anteriores. La historia clínica fue notable por el tratamiento curativo del cáncer de próstata en 2012, gota, un ataque isquémico transitorio remoto, osteoartritis y cataratas bilaterales. En los meses previos a la presentación a Gastroenterología, un examen médico extenso realizado como paciente ambulatorio fue negativo para recidiva del cáncer de próstata, neoplasia maligna nueva, autoinmunidad o un síndrome de malabsorción identificable, que incluía enfermedad celíaca e insuficiencia pancreática.
El paciente también notó onicólisis en las manos y los pies (Figura 1), seguida de hiperpigmentación de las manos (Figura 2), plantas de los pies y las piernas y abdomen. Además de la diarrea no sangrante, el paciente informó de un cambio severo en el sabor, saciedad temprana, acidez estomacal crónica y dolor abdominal inespecífico. Negó tener antecedentes de fiebre, tos, sudores nocturnos o dolor abdominal. No hubo antecedentes familiares de malignidad gastrointestinal o trastorno similar.
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El examen físico demostró caquexia profunda con un peso de 50,9 kg y un IMC de 16,5. Se observó sarcopenia generalizada. El abdomen era escafoideo y no era benigno sin hepatoesplenomegalia. Se observó alopecia no penetrante en el cuero cabelludo, se identificaron cambios distróficos en las uñas tanto en las manos (Figura 1) como en los pies, se observó hiperpigmentación de la piel que involucraba principalmente las palmas de las manos (Figura 2), los aspectos dorsales de los dedos, la cara y las extremidades, así como la pérdida de cabello de patrón sexual en el abdomen, la ingle y el cabello axilar. No se identificó linfadenopatía cervical, inguinal o axilar. El resto del examen físico fue normal.
2.2. Las investigaciones
conteo sanguíneo Completo, se caracteriza por una leve anemia normocítica (hemoglobina 119 g/L (rango de referencia, 130-175 g/L) y eosinofilia leve de 0,82 g/L (rango de referencia, 0-0.35 g/L)). La albúmina sérica fue baja a 28 g/L (rango de referencia, 35,0–55,0 g / L). El recuento de electrolitos en suero, el recuento de leucocitos, las pruebas de función y de enzimas renales y hepáticas, la lipasa y la proteína total, las inmunoglobulinas séricas, la PCR y la TSH fueron normales. El PSA era indetectable. Autoanticuerpos, incluyendo anticuerpos antinucleares, anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos y factor reumatoide (RF) fueron indetectables, al igual que las pruebas serológicas para VIH, hepatitis, sífilis y la enfermedad de Lyme. La electroforesis de proteínas séricas mostró una elevación modesta de las cadenas ligeras libres de kappa (23,0 g/L), pero un cociente kappa/lambda normal no fue compatible con una gammapatía monoclonal. No hubo deficiencias de nutrientes extendidas con plomo, cobre, zinc, B12 o hierro. Elastasa fecal, cultivo de heces, C. difficile, óvulos y parásitos y leucocitos fecales fueron negativos. Las heces para sangre oculta dieron positivo.
La tomografía computarizada (TC) abdominal demostró un engrosamiento extenso de la mucosa gástrica y duodenal (Figura 3).
La endoscopia superior demostró poliposis gástrica y duodenal florida, con engrosamiento de pliegues gástricos y pólipos gástricos y duodenales semipedunculados «en forma de alfombra» de 5 a 20 mm (Figuras 4(a) y 4(b)). Histológicamente, los pólipos duodenales mostraron mucosa edematosa con glándulas variablemente dilatadas y ramificadas, focos de metaplasia foveolar gástrica y vellosidades intestinales embotadas o ausentes. El contenido de células inflamatorias de la lámina propia aumentó ligeramente con eosinófilos prominentes.
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Donde permaneció el epitelio de superficie de tipo intestinal nativo, mostró un aumento leve de linfocitos intraepiteliales y un eosinófilo intraepitelial ocasional. No hubo deposición de colágeno subepitelial. Los pólipos gástricos también fueron una característica del síndrome de Cronkhite-Canadá. Las glándulas foveolares eran alargadas, irregulares y focalmente dilatadas. La lámina propia se expandió ampliamente por edema con un infiltrado de eosinófilos y células mononucleares (Figuras 5(a) y 5(b)). No se identificaron organismos helicobacter en muestras gástricas o duodenales. La participación del duodeno y el antro gástrico en este proceso descartó la enfermedad de Menetrier, que normalmente se limita al cuerpo gástrico.
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Con base en estas características clínicas, endoscópicas e histopatológicas, se realizó un diagnóstico de Síndrome de Cronkhite-Canadá.
2.3. Resultado y seguimiento
Debido a la incapacidad casi completa para tomar la ingesta enteral debido a la saciedad temprana grave y la evaluación global subjetiva de la malnutrición grave, se inició la NPT junto con un ciclo corto de metilprednisolona, seguido de un régimen de prednisona decreciente a partir de 50 mg al día. La azatioprina también se inició con 75 mg diarios. Se colocó una sonda de yeyunostomía bajo guía radiológica para proporcionar nutrición enteral, y se utilizó una fórmula alta en proteínas para las necesidades calóricas, ya que el paciente no podía tomar más de unas pocas cucharadas a la vez.
Aproximadamente seis semanas después del alta, durante el curso de la evaluación continua ambulatoria, el paciente presentó un empeoramiento de su enfermedad diarreica acompañada de fiebre y dolor abdominal progresivo. La prueba de heces fue positiva para C difficile, y la vancomicina oral se inició con una respuesta clínica satisfactoria. Después de varias recaídas clínicas con la reducción progresiva de la vancomicina, las enfermedades infecciosas aconsejaron al paciente que continuara con la vancomicina supresora 125 mg PO al día.
Varios meses después de la reducción de esteroides, el paciente desarrolló poliuria, polidipsia e hiperglucemia que no habían estado presentes en dosis más altas de esteroides. La insulina se inició con la reversión a la normoglucemia.
A pesar de la ingesta calórica enteral adecuada y la inmunosupresión, el paciente continuó experimentando pérdida de peso progresiva, retraso del crecimiento y diarrea continua (toxina C. difficile negativa). Sobre la base de un informe de caso reciente exitoso, se empleó infliximab fuera de etiqueta . Las perfusiones típicas de inducción y mantenimiento de infliximab se iniciaron con un régimen de 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6, seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg/kg cada 8 semanas a partir de entonces. El nivel de Remicade estuvo dentro del rango aceptado en la semana 14. La azatioprina se inició con infliximab al inicio del tratamiento para prevenir la formación de anticuerpos contra el anti-TNF.
El paciente no tuvo una respuesta inicial inmediata y, debido a las náuseas, la azatioprina se suspendió después de 3 meses. Los metabolitos de azatioprina mostraron una 6-tioguanina de 106 pmol / 8 × 108 glóbulos rojos en el rango no terapéutico (230-400) y una 6-metil mercaptopurina indetectable, apropiada para el tratamiento combinado con infliximab. Por lo tanto, se interrumpió el tratamiento con azatioprina.
A los 4 meses de la inducción, el paciente comenzó a tener un nuevo crecimiento de las uñas, mejoras en el sabor y una modesta mejoría en la diarrea y el peso.
Ocho meses después de la terapia de inducción con infliximab, la higiene intestinal mejoró significativamente con aproximadamente dos movimientos formados al día. El paciente pudo reanudar la comida y la bebida, y el peso había aumentado en 10 kg. El paciente también notó una mejora en el sentido del gusto. El examen físico mostró un nuevo crecimiento del vello en el cuero cabelludo, el abdomen y las regiones axilar y púbica, además de mejorar la salud del lecho ungueal proximal. La hiperpigmentación mejoró globalmente(Figura 2 b)). Los valores de laboratorio estaban dentro del rango normal.
La repetición de la endoscopia superior 9 meses después del inicio del anti-TNF mostró una mejora notable en la distensión gástrica; sin embargo, hubo poliposis persistente y ninguna mejoría patológica evidente en el infiltrado de células inflamatorias.
3. Discusión
La ECC es una entidad clínica poco frecuente caracterizada por poliposis gastrointestinal difusa y cambios ectodérmicos únicos de alopecia, hiperpigmentación y distrofia de uñas. Es una enfermedad casi uniformemente progresiva. Además, la mortalidad a 5 años se ha estimado en un 55%. En la revisión de la literatura inglesa, hay 59 casos de CCS tratados con prednisona con una respuesta clara definida por la mejoría clínica de los síntomas de malabsorción o la mejoría endoscópica definida principalmente por regresión de pólipo.
Incluyendo nuestro propio caso, el 17% de los casos de CCS se han identificado como resistentes a corticosteroides. La azatioprina ha demostrado ser útil para mantener la remisión de la enfermedad en 5 pacientes, con un período de remisión medio de 4,5 años . Otros tratamientos exitosos notificados para el CCS incluyen inhibidores de calcineurina, ciclosporina y antagonistas del TNF. Se ha notificado terapia anti-TNF en tres casos con respuesta clínica dictada por mejoría de los síntomas y aumento de peso, así como regresión de pólipo en 2 de estos pacientes .
Aquí, presentamos un cuarto caso de CCS que responde parcialmente a la terapia anti-TNF. Este es también el primer caso de CAC notificado en Canadá . El tratamiento anti-TNF se asoció con una mejoría clínica del peso, el apetito, el gusto, la alopecia y los cambios ectodérmicos. No se ha producido regresión de poliposis, a diferencia de un caso notificado previamente .
Hasta el momento no ha habido evidencia de cáncer gastrointestinal o colorrectal. Se continuará con la vigilancia endoscópica frecuente si se notifican altas tasas de cáncer colorrectal y gástrico concomitante en esta población de pacientes.
Se necesitan más estudios prospectivos para evaluar la eficacia del tratamiento ahorrador de esteroides, dado el perfil de efectos secundarios superior de estos agentes en comparación con el tratamiento con glucocorticoides a dosis altas.
4. Conclusión
En resumen, presentamos un caso prototípico de ECC con respuesta clínica marcada y respuesta endoscópica parcial después del tratamiento con nutrición enteral agresiva y terapia combinada con azatioprina e infliximab.
Consentimiento
El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito para que se informe su caso.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Contribuciones de los autores
El Dr. J. Kelly realizó la revisión patológica del artículo. El Dr. S. A. Taylor y el Dr. D. E. Loomes contribuyó al contenido y edición del manuscrito.