dimethymercury

Požití ryb nebo obilí kontaminované methylrtuti vyústila v epidemie závažné neurotoxicity a smrti v Japonsku v roce 1950 a 1960 a v Iráku v roce 1972. Světová zdravotnická organizace a další organizace varovaly před nebezpečím sloučenin methylrtuti pro životní prostředí a vědecké výzkumné pracovníky. Dimethy1rtuť může být ještě nebezpečnější než sloučeniny methylrtuti. Fyzikální vlastnosti dimethylrtuti umožňují transdermální absorpci a těkavost této kapaliny umožňuje toxickou expozici inhalací. Od dmm je smrtelná dávka je přibližně 400 mg rtuti (ekvivalent pár kapek, nebo o 5 mg na kilogram tělesné hmotnosti), to je supertoxic podle hodnocení v klasické učebnice toxikologie. Máme zprávy případě náhodného dmm otravy v drogerii, jejichž výzkum se zaměřil na biologickou toxicitu těžkých kovů.Záznamy naznačují, že zvládla dmm na pouze jeden den, zatímco na sobě gumové rukavice a pracovat v dobře větraném kapuce navržen tak, aby se zabránilo vystavení chemické výpary. Měla zpožděné, ale nakonec fatální neurotoxické účinky podobné těm, které způsobují sloučeniny methylrtuti. Tento případ ilustruje silnou toxicitu dimethylrtuti a potřebu dodatečných bezpečnostních opatření, má-li být použita v jakémkoli vědeckém výzkumu. Kazuistika 48letý profesor chemie byl přijat do Dartmouth-Hitchcock Medical Center v Libanonu v New Hampshire 20. ledna 1997 s pětidenní historií postupného zhoršování rovnováhy, chůze a řeči. Prohrála 6.8 kg po dobu dvou měsíců a zažil několik krátkých epizod nevolnosti, průjem a břišní nepohodlí. Pacient připomenout, že v srpnu 1996, při přenosu kapaliny dmm ze zásobníku do kapiláry, vylila několik kapek od špičky pipety na hřbet její rukavici. (Následné přezkoumání ní ze dne laboratorních notebooků, historie poskytována spolupracovník, a vyšetření ze dne materiály použité v experimentu později označila jako datum 14. srpna 1996.) Oznámila, že únik uklidila a poté si sundala ochranné rukavice. Pacientka byla hubená, ale vypadala zdravě a patřičně se zajímala o své neurologické problémy. Vyšetření ukázalo mírnou dysmetrii horních končetin, dystaxický rukopis, široce založená chůze, a mírná „skenovací řeč.“Výsledky rutinních laboratorních testů byly normální. Výsledky počítačové tomografie (CT) a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) hlavy byly normální s výjimkou náhodného nálezu pravděpodobného meningiomu o průměru 1 cm. Mozkomíšní mok byl čirý, s koncentrací proteinu 42 mg na deciliter a bez buněk. Vzhledem k možnosti neurotoxicity methylrtuti byly vzorky krve a moči odeslány k urgentnímu měření obsahu rtuti. S ohledem na dlouhý interval mezi datem expozice rtuti a nástupem neurologických symptomů ( 154 dní) a rychlou progresí symptomů byly zváženy další příčiny akutní cerkbelární dysfunkce. V následujících dnech, pacient poznamenal, mravenčení v prstech, krátké záblesky světla v obou očích, měkké pozadí šumu v obou uších, a progresivní poruchy řeči, chůze, sluchu a zraku (zúžené zorné pole). Předběžná laboratorní zpráva ukázala, že koncentrace rtuti v plné krvi byla vyšší než 1000 µg na litr. Chelatační terapie perorálním sukcimerem (10 mg na kilogram perorálně každých osm hodin) byla zahájena 168. den po expozici. Následující den byly hlášeny následující laboratorní hodnoty: rtuť v plné krvi, 4000 µg pet litr (normální rozmezí 1 až 8; toxická hladina, >200); rtuť v moči, 234 µg na litr(normální rozmezí 1 až 5; toxická hladina >50). Neurologické zhoršení pacientů pokračovalo, neuropsychiatrické testování odhalilo výrazné deficity ve všech oblastech. Chelatační terapie byla zpočátku úspěšná, se zvýšením vylučování rtuti močí z 257 µg pet 24 hodin (před chelatační terapií) na 39,800 µg za 24 hodin. Vitamin E byl přidán do režimu jako potenciálně ochranný antioxidant. Pacient byl převezen do Massachusetts General Hospital v Bostonu. Vitamin E a sukcimer pokračovaly. Výměnná transfúze snižuje chci říct celé-krevní koncentrace rtuti z 2230 µg na litr, než postup do 1630 µg na litr, 2 hodiny později, ale reequilibration vyústilo v koncentraci 2070 µg na litr 16 hodin později. Obsah rtuti ve žluči byl 30 až 99 µg na litr. Opakované CT a MRI vyšetření hlavy zůstalo normální, bez důkazů o týlním nebo cerebelárním poškození. Audiometrie odhalila mírnou až střední senzorineurální ztrátu sluchu. Neuro-oftalmologické testy odhalily středně zúžené soustředné pole, bez známek papilledému. 6. Února, 22 dní poté, co se objevily první neurologické příznaky (a 176 dní po expozici), pacient nereagoval na všechny vizuální, verbální a světelné podněty. Pacient byl převezen zpět na Dartmouth -Hitchcock Medical Center a agresivní obecná podpora pokračovala, spolu s 21-ti denní cykly chelation terapie s succimer (10 µg na kilogram tělesné hmotnosti a podává perorálně každých 12 hodin). Pokles koncentrací rtuti v krvi v průběhu času je znázorněn na obrázku 1. Poločasy rtuti (s chelatační terapií) byly 29 až 37 dní. Vylučování rtuti močí rychle klesalo i přes probíhající chelatační terapii. Analýza dlouhý pramen vlasů ukázal, že změnit stručný mas, mercurv obsah, rychle se zvedl na téměř 1100 µg na mg (normální úroveň, <0.26 µg na mg potenciálně toxické úrovně >50 ng na mg) a poté klesal pomalu, s half-life 74.6 dní. Neurologický stav pacientů byl poznamenán obdobími spontánního otevírání očí, ale bez vědomí nebo jakékoli reakce na vizuální, zvukové nebo světelné podněty. Babinského znamení bylo nejednoznačné a chyběly decerebrate a decorticate pózování. Bolestivé podněty vedly k stažení končetin. Rohovkové a pupilární reflexy byly pomalé, ale přítomné. Došlo k spontánnímu zívání, sténání a pohybům končetin, s obdobím agitovanosti a pláče, vyžadujícím velké dávky chlorpromazinu a lorazepamu. Zdálo se, že její stav připomíná přetrvávající vegetativní stav se spontánními epizodami agitace a pláče. Testování rodinných příslušníků, laboratorních spolupracovníků a laboratorních povrchů neodhalilo žádné netušené úniky rtuti ani jiné případy toxických koncentrací rtuti v krvi nebo moči. Našli jsme pouze tři dříve hlášené případy otravy dimethylrtutí, z nichž všechny byly fatální. Stejně bezútěšné výsledky byly hlášeny u pacientů s těžkou toxicitou methylrtuti. S ohledem na neutěšenou prognózu a po více než třech měsících agresivní léčby a podpory byly dodrženy předběžné směrnice pacientky a 8.června 1997, 298 dní po expozici, pokojně zemřela. Při pitvě byla zaznamenána dehydratace a bronchopnemonie. Kůra mozkových hemisfér byla difuzně prořídly, až 3 mm. Zrakové kůry kolem calcarine trhliny byl hrubě gliotic, jako byl vynikající povrch spánkový gyri. Cerebellum vykazovalo difúzní atrofii vermální i hemisférické folie. Mikroskopické studie ukázala rozsáhlé neuronální ztráty a gliosis bilaterálně v rámci primární zrakové a sluchové kůře, s mírnější ztrátou neuronů a gliosis v motoru a smyslové corticcs. Došlo k rozsáhlé ztrátě mozkových granulárních buněčných neuronů, Purkyňových buněk a neuronů košových buněk, s důkazem ztráty paralelních vláken v molekulární vrstvě. Bergmannova glióza byla dobře vyvinutá a rozšířená. Extrémně vysoký obsah rtuti byl nalezen ve frontálním laloku a vizuálního kortexu (průměrné hodnoty, 3.1 µg na gram, nebo 3100 ppb), livcr (20.1 µg na gram), a kůry ledvin (34.8 µg na gram). Obsah rtuti v mozku je přibližně šest krát, že z celé krvi v době smrti a je mnohem vyšší než hladiny v mozku vzorků získaných při pitvě z pacientů, kteří nebyli dříve vystaveni rtuti (2 až 50 ppb). V roce 1865 zemřeli dva laboratorní asistenti několik týdnů poté, co poprvé pomohli syntetizovat dimethylrtuť. Téměř o 100 let později zemřel další laboratorní pracovník po syntéze sloučeniny. Měl rychlý sjezd velmi podobný našemu pacientovi a chelatační terapie penicilaminem byla bez klinického přínosu. Z těchto kazuistik, epidemií otravy sloučeninami methylrtuti a informací získaných z tohoto případu lze vyvodit několik závěrů. Za prvé, i náhodné, krátké vystavení dimethylrtuti může být fatální. Data jsou v souladu s fází zpoždění po expozici, rychlou přeměnou dimethylrtuti na methy1rtuť, rychlým pohybem methylrtuti z krve do vlasů (poločas vychytávání do vlasů, 5. 6 dní) a pokles obsahu rtuti ve vlasech prvního řádu (poločas rozpadu, 74,6 dne), který paralelně s poklesem rtuti v krvi. Kvalitativně podobná pozorování byla provedena u myší vystavených dmm prostřednictvím intravenózní nebo inhilational trasy. V naší pacienta, rychlý, jednofázový, první-cílem zvýšení obsahu rtuti ve vlasech je v souladu s jedním nebo několika episocles expozice dmm na začátku, nebo o 14. srpna 1996, a je v souladu s důkazy (zprávy od kolegů a informace z označených lahviček a laboratorní notebooky), že jednotlivé náhodné expozice dmm došlo 14.srpna. Naše zjištění jsou také v souladu s předchozí zprávy, že methylrtuť má poločas asi 78 dní u lidí, že vylučování methylrtuti je prvního řádu v myších a lidech, a že toxicita dmm je zřejmě zprostředkován methy1mercury metabolitů u myší. Za druhé, jednorázové latexové rukavice neposkytují dostatečnou ochranu proti dimethylrtuti. Permeační testy ukázaly, že několik typů jednorázové latexové nebo pvc rukavice (typicky 0,1 min tlustý) měl vysokou a maximální sazby permeaci dmm během 15 sekund. Naproti tomu rukavice navržené tak, aby byly chemicky odolné, jsou vyrobeny z materiálů speciálně vybraných pro jejich schopnost odolávat chemickému pronikání. Například za standardních zkušebních podmínek nebyla po čtyřech hodinách expozice dimethylrtuti pozorována žádná permeace pružné plastové laminátové rukavice (SilverShield). Tato tenká rukavice může být wom pod heavyduty vnější rukavice (např., jeden z neoprenu) pro zvýšenou ochranu. Náhodná expozice našich pacientů mohla být důsledkem jak transdermální absorpce kapaliny (vzhledem k nedostatečné ochraně poskytované jednorázovými latexovými rukavicemi), tak vdechování par (i když práce byla prováděna pod digestoří). Protože výzkum na zvířatech naznačuje, že dimethy1mercury je buď okamžitě vydechl nebo přeměněna na methylrtuť metabolitů, které mohou vázat na tkáně můžeme odhadnout tělesné zátěže rtuti v našich pacientů. V době diagnózy byla koncentrace v krvi 4000 µg na litr, což představuje asi 16.8 mg rtuti v krvi (celkový objem krve, asi 4,2 litru) a asi 336 mg v celém těle(protože v krvi zůstává pouze asi 5 procent absorbované dávky methylrtuti). Od dmm má hustota 3.2 g / ml, toto množství rtuti je coutained v pouhých 0,11 ml kapaliny dmm. Od poločas, ve vlasech bylo asi 75 dnů a interval mezi expozicí a krev studie bylo jen něco přes 150 dní, původní tělesné zátěže rtuti může mít čtyři krát množství na diagnostiku, nebo o 1344 mg, vyžadující vstřebávání 0.44 ml kapaliny dmm (možná víc, pokud se část absorbované dávky byl okamžitě vylučuje prostřednictvím výdechu, jak je uvedeno v myší vystavených dmm). Za třetí, interval mezi expozicí a nástup neurologických příznaků (154 dnů) je delší latentní období, než hlášeny po perorálním požití více společné sloučeniny methylrtuti. Existují však zprávy o latentních obdobích trvajících roky po podání methylrtuti u opic. Důvod této latence je nejasný. Začtvrté, poškození mozku způsobené dimethylrtutí u našeho pacienta bylo podobné poškození, které bylo dříve hlášeno u pacientů, kteří zemřeli na expozici dimethylrtuti nebo methylrtuti. Ve všech těchto případech se poškození týkalo mozkové kůry, zejména oblasti kalkarinu, s nekrózou neuronů a gliózou. Dalším charakteristickým nálezem byla rozsáhlá neuronální smrt a ztráta mozečku. V předchozích případech byla většina rtuti nalezené v mozku při pitvě v anorganické formě, která pravděpodobně nereaguje na chelatační terapii. Výzkum u zvířat ukazuje, že dmm nevstupuje do mozku, dokud to byl metabolizován po několika dnech na methylrtuť, metabolity schopné tvořit kovalentní vazby s buněčnými proteiny. Za páté, role chelatační terapie v takových případech zůstává nejasná. Succimer byl doporučen, protože léčba první volby při otravě methylrtutí a dalších chelátorech používaných v Iráku neprokázala významný klinický přínos. Dimerkaprol může být ve skutečnosti kontraindikován v případech otravy organickými sloučeninami rtuti. Jedna studie chelatační terapie u myší vystavených methylinrtuti naznačila, že léčba sukcimerem, zahájená několik dní po expozici,je nejúčinnější při snižování hladiny rtuti v mozku a krvi. Naše zkušenost potvrzuje předchozí zprávy, že léčba začala dlouho po expozici methylrtuti, a po vážné neurotoxicity vyvinula, je malý nebo žádný klinický prospěch (i když vylučování a eliminační poločas jsou lepší). Kontakt s různými formami rtuti je možný v pracovním nebo jiném prostředí. Americká konference vládních průmyslových hygieniků stanovila „prahové mezní hodnoty“ a „indexy biologické expozice“ pro různé chemikálie, včetně rtuti. Bezpečnostní listy materiálu mohou být nedostatečnými zdroji informací o tom, jak bezpečně zacházet s určitou chemickou látkou. Například, Bezpečnostní List Materiálu pro dmm státy, „Nosit vhodný chernical odolné rukavice“, což je prostě příliš vágní, aby poskytnout odpovídající pokyny pro rukavice sclection. Zvýšené povědomí o osobní ochraně ze strany vědců a podrobnější a konkrétnější bezpečnostní informace od výrobců by mohly zvýšit bezpečnost výzkumu s toxickými chemikáliemi. Dimethylrtuť se zdá být tak nebezpečná, že vědci by měli používat méně toxické sloučeniny rtuti, kdykoli je to možné. Od dmm je „supertoxic“ chemické látky, které mohou rychle projevit běžné latexové rukavice a tvoří toxické páry po úniku, jeho syntézu, přepravu a použití podle vědců by měly být omezeny na minimum, a to by měly být řešeny pouze s extrémní opatrností a s použitím přísných ochranných opatření.