ArticleMutations i Srebf1, koder for Sterolregulerende Elementbindende transkriptionsfaktor 1, forårsager Autosomal-dominerende IFAP-syndrom

IFAP-syndrom er en sjælden genetisk lidelse karakteriseret ved ichthyosis follicularis, atrichia og fotofobi. Tidligere forskning fandt, at mutationer i MBTPS2, der koder for site-2-protease (S2P), ligger til grund for IFAP-syndrom. Denne rapport beskriver identifikationen via heleksomsekventering af tre heterosygøse mutationer i SREBF1 i 11 ikke-relaterede, etnisk forskellige individer med autosomalt dominerende IFAP-syndrom. SREBF1 koder for sterolregulerende elementbindende protein 1 (srebp1), som fremmer transkriptionen af lipogener involveret i biosyntesen af fedtsyrer og cholesteroler. Denne proces kræver spaltning af SREBP1 ved Sted-1-protease (S1P) og S2P og efterfølgende translokation i kernen, hvor den binder til sterolregulerende elementer (SRE). De tre påviste srebf1-mutationer forårsagede substitution eller deletion af rester 527, 528 og 530, som er afgørende for S1P-spaltning. In vitro-undersøgelse af srebp1-varianter viste nedsat S1P-spaltning, hvilket forbød nuklear translokation af den transkriptionelt aktive form af srebp1. Som et resultat udviste srebp1-varianter signifikant lavere transkriptionsaktivitet sammenlignet med vildtypen, som demonstreret via luciferase reporter assay. RNA-sekventering af hovedbundshuden fra IFAP-berørte individer afslørede en dramatisk reduktion i transkriptionsniveauer af lipoproteinreceptor med lav densitet (LDLR) og af keratingener, der vides at være udtrykt i den ydre rodkappe af hårsækkene. En øget hastighed på In situ keratinocytapoptose, som kan bidrage til hudhyperkeratose og hypotrichose, blev også påvist i hovedbundsprøver fra berørte personer. Sammen med tidligere forskning antyder de nuværende fund, at srebp-signalering spiller en væsentlig rolle i epidermal differentiering, dannelse af hudbarriere, hårvækst og øjenfunktion.