i 2012 var Brenda Berchtold ved at løbe tør for behandlingsmuligheder for brystkræft, da hendes onkolog i Baltimore foreslog en anden mulighed: immunterapi. Dr. Leisha Emens ledede et klinisk forsøg med Tecentrik, og Berchtold ville modtage infusioner en gang hver tredje uge i næsten et år.
den 55-årige mor til to havde fået en diagnose af kræft i hendes højre bryst i 1986, efter at hun følte en ærtestørrelse klump under en selvundersøgelse. Resultaterne af en biopsi viste, at kræften var østrogenreceptor negativ, progesteronreceptor negativ og HER2 negativ, hvilket betød, at hun havde en aggressiv form for sygdom kendt som triple-negativ brystkræft. Hun gennemgik en lumpektomi efterfulgt af stråling og nød syv års remission. Men så kom kræften tilbage.
Triple-negativ brystkræft reagerer ikke på hormonbehandlinger eller lægemidler, der er målrettet mod HER2-proteinet, og Berchtold udholdt flere runder kemoterapi gennem årene kun for at se kræften til sidst vende tilbage i hendes højre bryst. I 2009 gennemgik hun en bilateral mastektomi, men et år senere viste scanninger tegn på kræft i hendes lymfeknuder og brystben. Emens, der nu er medleder for UPMC Hillman Cancer Centers Immunologi-og Immunterapiprogram i Pittsburgh, Pennsylvania, foreslog, at Berchtold tilmeldte sig et vaccineforsøg, men hendes kræft skred frem, mens hun var på retssagen. Det var da Emens foreslog Tecentriks retssag.
endelig modtog Berchtold i 2013 gode nyheder efter 12 ugers behandling. Resultaterne af en CT-scanning afslørede en signifikant reduktion i størrelsen af hendes tumorer. Hun var også lettet over, at de bivirkninger, hun oplevede fra immunterapien, såsom muskelsvaghed, træthed og hævelse i ansigtet, var meget mere tålelige end hvad hun havde oplevet under kemoterapi. Symptomerne var resultatet af en almindelig bivirkning kendt som hypothyroidisme og kunne behandles med medicin. I 2016 viste scanningerne ingen tegn på sygdom i hendes krop.
“det var som at ramme lotteriet,” siger Berchtold. “I årevis havde jeg følt mig træt og syg, fordi jeg var Ind og ud af kemoterapi, men nu ved jeg, hvordan det er at føle sig normal. Jeg har energi igen.”
Berchtold var en del af et klinisk fase 1-forsøg, der førte til yderligere kliniske forsøg med tecentrik, en programmeret død-ligand 1 (PD-L1) kontrolpunkthæmmer, der forhindrer kræftceller i at skjule sig fra immunsystemet. Selvom hun tog medicinen som et enkelt middel, viste senere undersøgelser, at stoffet var mere effektivt kombineret med kemoterapi. I marts blev lægemidlet den første immunterapi, der blev godkendt af Food and Drug Administration (FDA) i kombination med Abraksan (nab-paclitaksel), en type kemoterapi, til patienter med triple-negativ brystkræft, der ikke kan fjernes kirurgisk og er lokalt avanceret eller metastatisk. Det andet krav til modtagelse af lægemidlet er, at immunceller i tumoren skal teste positivt for PD-L1-proteinet.
godkendelsen var baseret på resultaterne af fase 3 IMpassion 130-forsøget, som omfattede 902 patienter med metastatisk triple-negativ brystkræft, som fik kemoterapi med enten Tecentrik eller placebo. Undersøgelsen viste, at hos patienter, der var PD-L1-positive, var den mediane samlede overlevelse for immunterapigruppen 25 måneder sammenlignet med 18 måneder for placebogruppen.
“vi har ikke haft meget gode behandlingsstrategier for triple-negativ brystkræft, og at se mere end en ni måneders forbedring i den samlede overlevelse for en befolkning, der typisk gives 12 til 18 måneder at leve, er virkelig overbevisende,” siger Dr. Heather McArthur, medicinsk direktør for brystkræft ved Cedars-Sinai Medical Center i Los Angeles. “Der er utrolig entusiasme i det medicinske samfund om immunterapistrategier.”
nye metoder til fjernelse af kræft
selvom godkendelsen fejres af brystkræftsamfundet, var immunterapier tilgængelige år tidligere for patienter med melanom og lunge -, nyre-eller blærekræft. “Dette skyldes, at disse kræftformer er mere tilbøjelige til at have stærkt muterede proteiner, der kunne anerkendes som fremmede af immunsystemet,” siger Emens. “Brystkræft er mindre tilbøjelige til at have mange mutationer.”De kræftformer, der har flere mutationer, induceres typisk ved udsættelse for miljømæssige faktorer som sollys eller rygning. Brystkræft har ikke en så klar kræftfremkaldende eksponering, siger Emens.
Triple-negativ brystkræft, der tegner sig for omkring 15% til 20% af alle brystkræft, er traditionelt blevet behandlet med kemoterapi, som kan forårsage bivirkninger, herunder hårtab, kvalme, træthed, perifer neuropati og lavt blodtal. Triple-negativ brystkræft var den første form for sygdommen, der var målrettet mod immunterapiforsøg, fordi disse tumorer har højere niveauer af T-celler kendt som tumorinfiltrerende lymfocytter, der kan aktiveres af kontrolpunkthæmmende lægemidler. I de tidlige undersøgelser, hvor immunterapi blev brugt som et enkelt middel, var responsraten omkring 10%, Men derefter begyndte forskerne at kombinere Tecentrik med kemoterapi, og responsraterne blev forbedret.
“Impassionsdataene viste, at immunterapi har en rolle i brystkræft,” siger Dr. Jennifer Litton, en brystmedicinsk onkolog ved University of Anderson Cancer Center i Houston. “Nu undersøger forskere de potentielle fordele ved at kombinere immunterapi med andre behandlinger som stråling, forskellige kemoterapier, vacciner og andre immunterapier.”
McArthur har undersøgt kombinationen af kontrolpunkthæmmeren Keytruda (Pembrolisumab) med stråling hos patienter med metastatisk triple-negativ sygdom. “I denne proces nedbrydes tumoren af strålingen i tumorfragmenter, og dette udløser et svar, da immunsystemet forsøger at rydde op i affaldet,” siger McArthur. Af de 17 patienter i hendes nylige undersøgelse oplevede 33% en delvis respons, og en kvinde havde et så usædvanligt svar, at hun ikke har tegn på sygdom. Hun afsluttede behandlingen for mere end et år siden og kræver ikke vedligeholdelsesbehandling. De opmuntrende resultater fra den metastatiske undersøgelse motiverede McArthur og hendes kolleger til at undersøge, om stråling med immunterapi kunne gavne patienter, der modtager kombinationen i de tidlige stadier af sygdommen.
forskere har også undersøgt de potentielle fordele ved at kombinere Keytruda med kemoterapi hos kvinder med tidlig brystkræft. I en fase 2-undersøgelse modtog kvinder med fase 2 eller 3 lokalt avanceret triple-negativ eller hormonreceptorpositiv/HER2-negativ brystkræft kemoterapi alene eller med Keytruda før operationen.
“vi fandt ud af, at tilføjelse af immunterapi til kemoterapi tredoblede sandsynligheden for et komplet svar,” siger Dr. Rita Nanda, lektor i medicin og direktør for brystmedicinsk onkologi ved University of Chicago Medicine. “Det betød, at der ikke var nogen kræft tilbage på operationstidspunktet.”Resultaterne førte til et igangværende fase 3-forsøg, og hvis denne undersøgelse bekræfter de tidligere resultater, kunne dette blive en ny standard for pleje af brystkræft i det tidlige stadium, siger Nanda.
selvom bivirkningerne af immunterapier normalt er mindre svækkende end kemoterapier, kan nogle patienter opleve alvorlige toksiciteter på grund af disse nye lægemidler, advarer Dr. Elisabeth Mittendorf, direktør for Breast Immuno-Oncology Program på Dana-Farber/Brigham og kvinders kræftcenter i Boston. Smerter kan være tegn på colitis, og forværring af hoste, åndenød eller brystsmerter kan være symptomer på pneumonitis. Hormon kirtel problemer og hepatitis er også mulige bivirkninger. Disse patienter kan være nødt til midlertidigt at stoppe immunterapi, indtil deres problemer er løst, eller de kan kræve behandling med steroid. “Sundhedspersonalet, der besvarer telefonerne til disse patienter, skal have en anden tærskel end for symptomer som følge af kemoterapi,” siger Mittendorf.
udvidelse af IMMUNTERAPIMULIGHEDER
Brystkræftvacciner har også fået opmærksomhed som en anden strategi til stimulering af et immunrespons. Kræftceller har ofte molekyler kendt som antigener på deres overflader, og vaccinerne hjælper T-celler med at “huske” disse proteiner, når det er tid til at starte et angreb for at forhindre gentagelse. “I sig selv er de T-celle-fremkaldende vacciner, som vores gruppe har studeret, ikke nok til at stimulere et immunrespons, der kan eliminere en tumor, men vi har præsenteret nogle data, der tyder på, at vacciner kan fungere fint med trastusumab,” siger Mittendorf. Herceptin er et monoklonalt antistof, der er målrettet mod HER2-proteinet i brystkræft.
selvom tecentrik er blevet godkendt som initial terapi i kombination med kemoterapi til behandling af PD-L1-positiv metastatisk brystkræft, undersøger forskere også nye tilgange til tidspunktet for immunterapi under behandlingen. Dr. Antoinette Tan, chef for brystmedicinsk onkologi ved Levine Cancer Institute ved Atrium Health i North Carolina, var interesseret i at undersøge de potentielle fordele ved at administrere kemo – terapi alene, inden kombinationen af kemo – Terapi og immunterapi startede. Hun leder et klinisk forsøg med patienter med HER2-negativ metastatisk brystkræft, og en gruppe får kemoterapi alene i to cyklusser, før Keytruda inkluderes. Den anden gruppe tager begge behandlinger på forhånd.
deltagerne leverer også biopsiprøver før og efter behandling, så forskerne kan teste for biomarkører som PD-L1 og tumorinfiltrerende lymfocytter. “Ved hjælp af tumorvævsprøverne håber vi at identificere, hvilke biomarkører der kan bruges til at forudsige, hvem der vil reagere bedre på de forskellige behandlingssekvenser,” siger Tan.
Janet Frasier, 63, sluttede sig for nylig til dette kliniske forsøg, efter at flere runder med forskellige kemoterapier ikke kunne stoppe en nylig progression af sygdommen. Frasier, der fik en triple-negativ brystkræftdiagnose i 2009, havde haft seks års remission efter kemoterapi, kirurgi og stråling, men så opdagede hun en bump på bagsiden af hendes hoved og en anden på hendes mave.
“jeg havde fået at vide, at hvis triple-negativ kræft reagerer på behandling og ikke kommer tilbage i fem år, så falder oddsene for gentagelse,” siger Frasier.
hun så sin familielæge og en generel kirurg, og begge troede, at hun havde en cyste på bagsiden af hovedet og et fedt lipom — en godartet tumor — på maven. Men Frasiers hudlæge opfordrede hende til at få klumperne biopsieret på grund af hendes kræfthistorie. I 2016 lærte Frasier, at klumperne testede positivt for triple-negativ brystkræft, og scanninger afslørede, at kræften havde spredt sig til hendes lunger, hjerne, mave og lymfeknuder.
“jeg havde aldrig drømt om, at min kræft ville komme tilbage som hudstød,” siger Frasier, der bor i Davidson, North Carolina. “Det var ødelæggende nyheder.”
Tan betragtede Keytruda-forsøget, men Frasier var ikke berettiget på grund af tumorer i hendes hjerne. Efter to års kemoterapi, flere strålebehandlinger til individuelle hjernetumorer og endelig hele hjernestråling var hun i stand til at deltage. Keytruda begyndte at modtage kemoterapimedicinen i seks uger og tilføjede Keytruda i December 2018. Efter seks ugers immunterapi hørte hun gode nyheder for første gang i 18 måneder: tumorerne stabiliserede sig eller krympede sig. Denne tendens er fortsat.
i 2009 var Frasiers bøn at leve længe nok til at se sin søn, en senior i gymnasiet, kandidat. Siden da har hun haft mulighed for at deltage i hans U. S. Naval Academy eksamen og hendes datters bryllup. “Jeg er bare så glad for, at jeg er på rette spor,” siger Frasier. “Jeg har håb.”
selvom historier som hendes tilskynder til yderligere udforskning af immunterapier, anerkender forskere, at der stadig er mange ubesvarede spørgsmål, og mange patienter reagerer ikke på den aktuelt godkendte immunterapi. I IMpassion-undersøgelsen har de fleste af de oprindelige 900 plus-tilmeldte endnu ikke nået 25 måneders opfølgning, siger Mittendorf, og skal fortsat følges for kliniske resultater.
“vi har brug for en bedre forståelse af, hvem der er og ikke reagerer på immunterapi, hvem der vil udvikle toksiciteter, hvordan man behandler patienter, når de først er kommet videre med immunterapi, og hvordan man gør andre undertyper af kræft modtagelige for immunterapi,” siger hun. “Men den nylige FDA-godkendelse har genoplivet entusiasmen på området for at fortsætte med at undersøge disse behandlingsstrategier.”