Dimethymercury

indtagelse af fisk eller korn forurenet med methylkviksølv resulterede i epidemier af alvorlig neurotoksicitet og død i Japan i 1950′ erne og 1960 ‘erne’ og i Irak i 1972. Verdenssundhedsorganisationen og andre organisationer har advaret om farerne ved methylkviksølvforbindelser for miljøet og for videnskabelige forskere. Dimethy1mercury kan være endnu farligere end methylkviksølvforbindelser. De fysiske egenskaber ved dimethylmercury tillader transdermal absorption, og volatiliteten af denne væske tillader toksisk eksponering gennem indånding. 400 mg kviksølv (svarende til et par dråber eller omkring 5 mg pr. Vi rapporterer et tilfælde af utilsigtet dimethylmercury forgiftning i en kemiker, hvis forskning fokuserede på den biologiske toksicitet af tungmetaller.Optegnelser antyder, at hun kun håndterede dimethylmercury på en dag, mens hun havde handsker på og arbejdede under en ventileret hætte designet til at forhindre udsættelse for kemiske dampe. Hun havde forsinket, men i sidste ende fatale neurotoksiske virkninger svarende til dem forårsaget af methylkviksølvforbindelser. Denne sag illustrerer den potente toksicitet af dimethylmercury og behovet for yderligere sikkerhedsforanstaltninger, hvis det skal bruges i enhver videnskabelig omarkering. CASE REPORT en 48-ycar-gammel kemi professor blev indlagt på Dartmouth-Hitchcock Medical Center, i Libanon, ny Hampshire, den 20.januar 1997 med en fem-dages historie med progressiv forringelse af balance, gang og tale. Hun havde tabt 6.8 kg over en periode på to måneder og havde oplevet flere korte episoder af kvalme, diarre og abdominal ubehag. Patienten mindede om, at hun i August 1996, mens hun overførte flydende dimethylmercury fra en beholder til et kapillarrør, spildte flere dråber fra pipettens spids på dorsumet på hendes handskede hånd. (En efterfølgende gennemgang af hendes daterede laboratoriebøger, en historie leveret af en kollega og undersøgelse af de daterede materialer, der blev brugt i eksperimentet, fastslog senere datoen den 14.August 1996.) Hun rapporterede, at hun havde ryddet op i spildet og derefter fjernet sine beskyttelseshandsker. Patienten var tynd, men syntes sund og var passende bekymret over hendes neurologiske problemer. Undersøgelsen viste moderat dysmetri i øvre ekstremiteter, dystaksisk håndskrift, en bredt baseret gang, og mild “scanningstale.”Resultaterne af rutinemæssige laboratorietests var normale. Resultaterne af computertomografi (CT) og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hovedet var normale bortset fra det tilfældige fund af et sandsynligt meningiom, 1 cm i diameter. Cerebrospinalvæsken var klar med en proteinkoncentration på 42 mg pr. På grund af muligheden for methylkviksølv neurotoksicitet blev blod-og urinprøver sendt til akut måling af kviksølvindhold. I betragtning af det lange interval mellem datoen for eksponering for kviksølv og begyndelsen af neurologiske symptomer ( 154 dage) samt den hurtige progression af symptomer blev andre årsager til akut cercbellar dysfunktion overvejet. I de efterfølgende dage bemærkede patienten prikken i fingrene, korte lysglimt i begge øjne, en blød baggrundsstøj i begge ører og progressive vanskeligheder med tale, gå, hørelse og syn (indsnævrede synsfelter). En foreløbig laboratorierapport viste, at kviksølvkoncentrationen i fuldblod var mere end 1000 liter pr. Chelationsbehandling med oral succimer (10 mg pr.kg oralt hver otte time) blev påbegyndt på dag 168 efter eksponering. Den næste dag blev følgende laboratorieværdier rapporteret: fuldblodskviksølv, 4000 kg pet liter (normalt interval 1 til 8; giftigt niveau, > 200); kviksølv i urinen, 234 liter pr.liter (normalt interval 1 til 5; giftigt niveau >50). Patienterne neurologisk forringelse fortsatte, neuropsykiatrisk test afslørede markante underskud på alle områder. Chelationsterapi var oprindeligt vellykket med en stigning i urinudskillelse af kviksølv fra 257 liter pet 24 timer (før chelationsterapi) til 39.800 liter pr.24 timer. E-Vitamin blev tilsat til regimen som et potentielt beskyttende antioksidant. Patienten blev overført til Massachusetts General Hospital i Boston. E-Vitamin og succimer blev fortsat. En udvekslingstransfusion reducerede imean-fuldblodskviksølvkoncentrationen fra 2230 kg pr.liter før proceduren til 1630 kg pr. liter 2 timer derefter, men reekvilibrering resulterede i en koncentration på 2070 kg pr. liter 16 timer senere. Kviksølvindholdet i galde var 30 Til 99 liter pr. Gentagne CT-og MR-scanninger af hovedet forblev normale uden tegn på occipital eller cerebellar skade. Audiometri afslørede mildt til moderat sensorineural høretab. Neuro-oftalmologisk test afslørede moderat indsnævrede koncentriske felter uden tegn på papilledem. Den 6. februar, 22 dage efter de første neurologiske symptomer udviklede sig (og 176 dage efter eksponering), reagerede patienten ikke på alle visuelle, verbale og lette berøringsstimuli. Patienten blev overført tilbage til Dartmouth-Hitchcock Medical Center, og aggressiv generel støtte blev fortsat sammen med 21-dages cyklusser med chelationsterapi med succimer (10 kg givet oralt hver 12.time). Faldet i kviksølvkoncentrationer i blodet over tid er vist i Figur 1. Kviksølvhalveringstider (med chelationsterapi) var 29 Til 37 dage. Urinudskillelse af kviksølv faldt hurtigt på trods af igangværende chelationsterapi. Analyse af en lang hårstreng afslørede, at ændre en kort forsinkelse, mercurv-indholdet steg hurtigt til næsten 1100 liter pr.milligram (normalt niveau, <0,26 liter pr. milligram potentielt giftigt niveau >50 mg pr. milligram) og faldt derefter langsomt med en halveringstid på 74,6 dage. Patientens neurologiske status var præget af perioder med spontan øjenåbning, men uden bevidsthed om eller noget svar på visuelle, lyd-eller lys-touch stimuli. Babinski-tegnet var tvetydigt, og decerebrate og decorticate posturing var fraværende. Smertefulde stimuli resulterede i tilbagetrækning af lemmer. Hornhinde-og pupillreflekser var træg, men til stede. Spontan gaben, stønnen, og lemmer bevægelser opstod, med perioder med agitation og gråd, der kræver store doser af chloramphenicol og lorasepam. Hendes tilstand syntes at ligne en vedvarende vegetativ tilstand med spontane episoder af agitation og gråd. Test af familiemedlemmer, laboratoriekolleger og laboratorie overflader kunne ikke afsløre noget uventet kviksølvudslip eller andre tilfælde af giftige blod-eller urinkoncentrationer af kviksølv. Vi kunne kun finde tre tidligere rapporterede tilfælde af forgiftning med dimethylmercury, som alle var dødelige. Der er rapporteret lige så dystre resultater hos patienter med svær methylkviksølvtoksicitet. I betragtning af den dystre prognose og efter mere end tre måneders aggressiv behandling og støtte blev patientens forskudsdirektiver fulgt, og hun døde fredeligt den 8.juni 1997, 298 dage efter eksponering. Ved obduktion blev dehydrering og bronchopnemonia noteret. Hjernebarken i hjernehalvkuglerne blev diffust tyndet til 3 mm.den visuelle bark omkring calcarinfissuren var groft gliotisk, ligesom den overlegne overflade af den overlegne temporale gyri. Cerebellum viste diffus atrofi af både vermal og halvkugleformet folia. Mikroskopisk undersøgelse viste omfattende neuronalt tab og gliose bilateralt inden for de primære visuelle og auditive kortikser med mildere tab af neuroner og gliose i de motoriske og sensoriske kortikaler. Der var udbredt tab af cerebellare granulære celle neuroner, Purkinje celler og kurv-celle neuroner, med tegn på tab af parallelle fibre i det molekylære lag. Bergmann gliose var veludviklet og udbredt. Et ekstremt højt kviksølvindhold blev fundet i frontallappen og synsbarken (gennemsnitsværdi, 3,1 kg pr.gram eller 3100 ppb), livcr (20,1 kg pr. gram) og nyrebark (34.8 kg pr. gram). Kviksølvindholdet i hjernen var ca.seks gange så meget som fuldblod på dødstidspunktet og var meget højere end niveauer i hjerneprøver opnået ved obduktion fra patienter, der ikke tidligere var udsat for kviksølv (2 til 50 ppb). Diskussion i 1865 døde to laboratorieassistenter flere uger efter at have hjulpet med at syntetisere dimethylmercury for første gang. Næsten 100 år senere døde en anden laboratoriearbejder efter syntese af forbindelsen. Han havde en hurtig ned ad bakke, der meget lignede vores patients, og chelationsterapi med penicillamin var uden klinisk fordel. Der kan drages flere konklusioner fra disse sagsrapporter, epidemierne af forgiftning med methylkviksølvforbindelser og de oplysninger, der er opnået fra denne sag. For det første kan selv en utilsigtet, kort eksponering for dimethylmercury være dødelig. Dataene er i overensstemmelse med en forsinkelsesfase efter eksponering, hurtig omdannelse af dimethylmercury til methy1mercury, hurtig bevægelse af methymercury fra blod til hår (halveringstid for optagelse i hår, 5.6 dage) og et førsteordens fald i kviksølvindholdet i hår (halveringstid, 74,6 dage), der parallelt med faldet i blodkviksølv. Kvalitativt lignende observationer er blevet foretaget hos mus udsat for dimethylmercury gennem intravenøse eller inhilationale ruter. Hos vores patient er den hurtige, monofasiske, førsteordens stigning i kviksølvindholdet i hår i overensstemmelse med enten en eller flere episokler af eksponering for dimethylmercury, der begynder den 14.August 1996 eller omkring, og er i overensstemmelse med beviserne (rapporter fra kolleger og oplysninger fra mærkede hætteglas og laboratoriebøger), at en enkelt utilsigtet eksponering for dimethylmercury fandt sted den 14. August. 78 dage hos mennesker, at udskillelse af methylkviksølv er første orden hos mus og mennesker, og at toksiciteten af dimethylmerkviksølv tilsyneladende medieres af methy1merkviksølvmetabolitter hos mus. For det andet giver engangshandsker ikke tilstrækkelig beskyttelse mod dimethylmercury. 0,1 min tykke) havde høje og maksimale gennemtrængningshastigheder ved dimethylmercury inden for 15 sekunder. I modsætning hertil er handsker designet til at være kemisk resistente lavet af materialer, der er specielt udvalgt for deres evne til at modstå kemisk gennemtrængning. For eksempel blev der under standardprøvningsbetingelser ikke observeret nogen gennemtrængning af en fleksibel plastlaminathandske (sølvskærm) efter fire timers eksponering for dimethylmercury. Denne tynde handske kan være kvinde under en heavyduty ydre handske (f.eks. en lavet af neopren) for øget beskyttelse. Vores patienter utilsigtet eksponering kan være resultatet af både transdermal absorption af væsken (i betragtning af den manglende beskyttelse, der leveres af engangshandsker) og indånding af dampe (selvom arbejdet blev udført under en Røghætte). Da forskning i dyr tyder på, at dimethy1mercury enten straks udåndes eller omdannes til methylkviksølvmetabolitter, der kan binde til væv, kan vi estimere kroppens byrde af kviksølv i vores patient. På diagnosetidspunktet var blodkoncentrationen 4000 liter pr.4,2 liter) og omkring 336 mg i hele kroppen (da kun omkring 5 procent af en absorberet dosis methylkviksølv forbliver i blod). Da dimethylmercury har en densitet på 3,2 g pr.milliliter, er denne mængde kviksølv coutained i kun 0,11 ml flydende dimethylmercury. Da eliminationshalveringstiden i håret var omkring 75 dage, og intervallet mellem eksponering og blodstudier var lidt over 150 dage, kan den oprindelige kropsbyrde af kviksølv have været fire gange mængden ved diagnosen eller omkring 1344 mg, hvilket kræver absorption af 0.44 ml flydende dimethylmercury (måske mere, hvis en del af den absorberede dosis straks blev udskilt ved udånding, som rapporteret hos mus udsat for dimethylmercury). For det tredje er intervallet mellem eksponering og indtræden af neurologiske symptomer (154 dage) en længere latent periode end den, der blev rapporteret efter oral indtagelse af de mere almindelige methylkviksølvforbindelser. Der har imidlertid været rapporter om latente perioder, der varede i årevis efter administration af methylkviksølv hos aber. Årsagen til denne forsinkelse er uklar. Fjerde, hjerneskaden forårsaget af dimethylmercury hos vores patient svarede til den, der tidligere blev rapporteret hos patienter, der døde af eksponering for enten dimethylmercury eller methylkviksølv. I alle disse tilfælde involverede skaden hjernebarken, især calcarinområdet, med nekrose af neuroner og gliose. Omfattende neuronal død og tab i lillehjernen var et andet karakteristisk fund. I tidligere tilfælde var det meste af kviksølv, der blev fundet i hjernen ved obduktion, i organisk form, hvilket sandsynligvis ikke reagerer på chelationsterapi. Forskning i dyr indikerer, at dimethylmercury ikke kommer ind i hjernen, før den er blevet metaboliseret efter flere dage til methylkviksølv, en metabolit, der er i stand til at danne kovalente bindinger med cellulære proteiner. For det femte forbliver chelationsterapiens rolle i sådanne tilfælde uklar. Succimer er blevet anbefalet som behandling af førstevalg for methylkviksølvforgiftning og andre chelatorer anvendt i Irak viste ikke en signifikant klinisk fordel. Dimercaprol kan faktisk være kontraindiceret i tilfælde af forgiftning med organiske kviksølvforbindelser. En undersøgelse af chelationsterapi hos mus udsat for methylinercury antydede, at behandling med succimer, påbegyndt et par dage efter eksponering, er mest effektiv til at reducere hjerne-og blodkviksølvniveauer. Vores erfaring bekræfter tidligere rapporter om, at behandling, der er påbegyndt længe efter eksponering for methylkviksølv, og efter alvorlig neurotoksicitet har udviklet sig, har ringe eller ingen klinisk fordel (selvom urinudskillelse og eliminationshalveringstiden forbedres). Kontakt med forskellige former for kviksølv er mulig i erhvervsmæssige eller andre omgivelser. Den amerikanske konference for statslige Industrielle Hygiejnister har etableret” tærskelgrænseværdier “og” biologiske eksponeringsindeks ” for en række kemikalier, herunder kviksølv. Materialesikkerhedsdatablade kan være utilstrækkelige informationskilder ou hvordan man håndterer et bestemt kemikalie sikkert. For eksempel, Materialesikkerhedsdatabladet for dimethylmercury siger, “Brug passende chernisk-resistente handsker,” hvilket simpelthen er for vagt til at give tilstrækkelig vejledning til handskesklektion. Øget bevidsthed om personlig beskyttelse hos forskere og mere detaljerede og specifikke sikkerhedsoplysninger fra producenter kunne gøre forskning med giftige kemikalier sikrere. Dimethylmercury ser ud til at være så farlig, at forskere bør bruge mindre giftige kviksølvforbindelser, når det er muligt. Da dimethylmercury er et “supertoksisk” kemikalie, der hurtigt kan gennemtrænge almindelige latekshandsker og danne en giftig damp efter et spild, bør dets syntese, transport og anvendelse af forskere holdes på et minimum, og det bør kun håndteres med ekstrem forsigtighed og ved brug af strenge beskyttelsesforanstaltninger.