hyperdynamisk cirkulation i levercirrhose: ikke perifer vasodilatation, men ‘splanchnic steal’

introduktion

det accepteres generelt, at levercirrhose er forbundet med en hyperdynamisk cirkulation og perifer vasodilatation. De kliniske træk ved ‘skyllede ekstremiteter, afgrænsende pulser og kapillærpulsationer’ i cirrose,1 og en hvilende takykardi og systemisk hypotension, med eksperimentel bevis for forhøjet hjerteproduktion og reduceret total systemisk vaskulær resistens, bekræfter eksistensen af en hyperdynamisk cirkulation. I 1988 foreslog Schrier og kolleger2 ‘perifer arteriel vasodilatationshypotese’ for at redegøre for denne hyperdynamiske cirkulation såvel som indledningen af natrium-og vandretention i cirrose. Mange efterfølgende teorier er blevet forklaret for at forklare den underliggende mekanisme for denne perifere arterielle vasodilatation. De fleste antyder produktion af eller manglende metabolisering af et cirkulerende vasodilatorstof, der forårsager nedsat vaskulær tone, rekruttering af arteriovenøse anastamoser og systemisk hypotension. Der er foreslået forskellige kandidat vasodilatorer, herunder salpetersyre, eicosanoider, galdesalte, adenosin og tachykininer, såsom stof P, og calcitonin‐gen‐relateret peptid.3 Dette uidentificerede vasodilatorstof er blevet holdt ansvarlig for natrium‐og vandretention forbundet med ascites på grund af den deraf følgende aktivering af det sympatiske nervesystem, renin‐angiotensin-aldosteron og vasopressinsystemer. 4 skønt det er interessant at bemærke, at der kun er få tegn på forhøjet frigivelse af basal salpetersyre i den perifere cirkulation hos patienter med tidlig eller avanceret cirrose.5-7

selvom der er en markant reduktion i total systemisk vaskulær resistens, bestrider vi troen på, at levercirrhose er forbundet med perifer vasodilatation, og at dette skyldes virkningerne af et systemisk cirkulerende vasodilatorstof. Dette er ikke i overensstemmelse med kliniske observationer eller eksperimentelle beviser, som har vist lidt tegn på perifer vasodilatation. Det er vores erfaring, at patienter med avanceret cirrose sjældent har ‘skyllet periferi og kapillærpulsationer’. Selvom arteriolær vasodilatation i form af spider naevi og palmar erythema kan være til stede, er deres forekomst uforudsigelig og korrelerer ikke med sygdommens sværhedsgrad. Termografi viser, at patienter med avanceret levercirrhose har kølige periferier med hudpallor og dårlig kapillærperfusion.8 i kliniske spørgeskemaer er patienter med cirrose faktisk mere tilbøjelige til at klage over kolde hænder.9 hæmodynamiske målinger viser, at mens splanchnisk blodgennemstrømning er markant forøget, reduceres 10 blodgennemstrømningen signifikant i de øvre og nedre lemmer11,12 såvel som den ekstra splanchniske viscera13 inklusive hjernen.14

hvordan redegør vi for resultaterne af perifer vasokonstriktion i lyset af en hyperdynamisk cirkulation? Vi foreslår, at den høje hjerteproduktion og systemisk hypotension vedrører den markerede og dysregulerede splanchnic vasodilatation som følge af udviklingen af levercirrhose og som et resultat af portalhypertension. Hepatisk fibrose forårsager en markant svækkelse af portalblodstrømmen ind i leveren, og maladaptiv splanchnisk vasodilatation forsøger at rette op på den tilknyttede reduktion i leverperfusion ved at øge blodgennemstrømningen og trykket i portalvenesystemet. Imidlertid, snarere end at øge perfusion af leveren, denne hyperæmi og hypertension resulterer i trinvis shunting af portalblod i den systemiske cirkulation via Porto systemisk sikkerhedsstillelse anastamoser. Progressiv kollateral shunting forværrer reduktionen i portalblodstrømmen til leveren, hvilket skaber et ægte ‘stjæle’ fænomen (Figur 1). Både arterielle og venøse stjæler finder sted i denne model: arteriel stjæle forekommer fra den systemiske cirkulation ind i det splanchniske arterielle system, mens venøs stjæle forekommer fra portalvenens tilstrømning af leveren til de porto‐systemiske collaterals. Denne sidstnævnte stjæle bliver ekstrem i avanceret leversygdom, hvor blodgennemstrømningen i portalvenen endda kan vendes. Dette understøttes af korrelationen mellem forværret leverfunktion med stigninger i hjerteudgang og asygøs (sikkerhedsstillelse) blodgennemstrømning,15 og fald i leverperfusion.16

de grundlæggende kardiovaskulære konsekvenser af levercirrhose ser derfor ud til at skyldes en ‘splanchnisk stjæle’, hvor progressiv og ubønhørlig vasodilatation af splanchnic sengen forekommer. Homeostatiske mekanismer, herunder aktivering af neurohumorale reflekser, forsøger at korrigere disse derangements og fører ikke til perifer vasodilatation, men perifer vasokonstriktion med reduceret vævsperfusion. Plasmakoncentrationer af vasokonstriktormediatorer såsom catecholaminer, angiotensin II og endothelin er forhøjede og fører til stigninger i perifer vaskulær tone.7,12 faktisk forårsager systemisk blokade af de sympatiske nervøse eller renin‐angiotensinsystemer dyb hypotension hos patienter med cirrose.17,18 dette indikerer igen, at den perifere cirkulation er under øget vasokonstriktortone på trods af systemisk hypotension og en reduktion i total systemisk vaskulær resistens: homeostatiske mekanismer, der forsøger at opretholde blodtrykket på trods af resistent og vedvarende splanchnisk vasodilatation. Dette forklarer også de nedsatte pressorresponser på eksogent administrerede vasokonstriktormidler, såsom noradrenalin og angiotensin II,19,20, da den basale vaskulære tone i de ekstra splanchniske cirkulationer allerede er øget, og yderligere stimulering vil ikke være i stand til at producere det samme trinvise respons som det, der observeres hos normale raske frivillige.

denne ‘splanchnic steal’ er i overensstemmelse med og hjælper med at forklare de observerede hæmodynamiske reaktioner på to terapeutiske manøvrer anvendt hos patienter med cirrose. En transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPSS) indsættes for at reducere risikoen for variceal blødning ved at lindre portalhypertension gennem øget sikkerhedsskiftning. Dette forværrer de hæmodynamiske derangements af cirrose, 21 hvilket fører til stigning i hjertets output, reduktion i hepatisk sinusformet perfusion og progressiv perifer vasokonstriktion. I modsætning hertil forårsager terlipressin, en langtidsvirkende analog af vasopressin, selektiv splanchnisk vasokonstriktion og anvendes til behandling af hepatorenalt syndrom.22 Administration af terlipressin forbedrer blodtrykket og nyrefunktionen ved at reducere stjæle i den splanchniske cirkulation og omdirigere blod til de systemiske og renale cirkulationer.

vi vil derfor foreslå, at selvom levercirrhose er forbundet med en hyperdynamisk cirkulation og lav total systemisk vaskulær resistens, er markeret perifer arteriel vasokonstriktion det dominerende kliniske billede. Vi antager, at disse tilsyneladende modstridende fænomener afspejler en ‘splanchnic steal’ effekt, hvor dysreguleret splanchnic vasodilatation og porto‐systemisk shunting inducerer en høj hjerteudgangstilstand forbundet med perifer ekstra‐splanchnic vasokonstriktion.