remyelinering aktiveres og reguleres af en række faktorer, der omgiver læsionssteder, der styrer migration og differentiering af Oligodendrocytprecursorceller. Remyelinering ser anderledes ud end udviklingsmyelinisering i strukturen af den dannede myelin. Årsagerne til dette er uklare, men korrekt funktion af aksonet genoprettes uanset. Måske af største interesse er inhiberings-og promoveringsfaktorerne i denne fysiologiske proces. En måde denne proces kan spores på er ved at følge forskellige proteinaktiveringssekvenser, som har vist, hvor hurtigt remyelinering begynder efter skade (inden for få dage).
egenskaber ved remyeliniseret aksoneredit
det mest bemærkelsesværdige bevis for, at remyelinering har fundet sted på en akson, er dens tynde myelinskede skabt af en oligodendrocyt, selvom årsagen til, at den nye myelinskede er tyndere, forbliver uklar. Dette kan kvantificeres i g-forholdet, forholdet mellem diameteren af selve aksonet og den ydre diameter af den myelinerede fiber. Remyeliniserede aksoner har tendens til at have værdier tættere på 1, hvilket indikerer en tyndere myelinskede end de myelinerede naturligt. G-forholdet forskelle er mindre synlige på mindre aksoner.
myelinskeder i CNS.
den tyndere myelin genopretter ikke kun beskyttelsen af aksonet mod nedbrydning, men genopretter også en hurtigere ledningshastighed. Ledningshastigheden er imidlertid ikke så stærk som naturligt myeliniserede aksoner, og knudepunkterne i Ranvier er tilbøjelige til at være bredere, hvilket resulterer i mindre dækning i aksonet af myelin end hvad der er naturligt.
OPC-involveringredit
Oligodendrocytprecursorceller eller OPC ‘ er er de vigtigste celler, der er ansvarlige for remyelinering af demyelinerede aksoner. Der er to fysiologiske ændringer, der skal forekomme for OPC ‘ er for at remyelinering kan forekomme. Når et signal er sendt, at remyelinering er nødvendig, vil OPC ‘ er først migrere til beskadiget akson. Denne proces kan signaleres eller forbedres af mikroglia eller astrocytter på det skadede aksonsted, der stimulerer vandrende OPC-veje derfra cellerne skal skelne fra at være forfædre til at være præ-oligodendrocytter, derefter premyeliniserende oligodendrocytter, og endelig modne oligodendrocytter. Disse oligodendrocytter kan derefter pakke beskadigede aksoner med nye myelinskeder. Denne differentieringsproces gennem flere faser har mange involverede og direkte veje og faktorer, der er nødvendige for afslutningen af denne proces. Det er nemt at stoppe remyelinering helt med fejl i en række veje.
Formeringsfaktorerrediger
en af vanskelighederne ved at studere remyelinering er de mange faktorer, der spiller en rolle i differentiering af oligodendrocytforfædre. Mens nogle faktorer fremmer og andre hæmmer, er der stadig nogle faktorer, der vides at være involveret, endnu ikke forstået nok til at vide, om det fremmer, hæmmer eller gør begge dele. Mange faktorer er dårligt forstået og udsat for meget forandring, da forskningen udføres.
cytokiner og kemokinesedit
cytokiner medierer inflammatoriske reaktioner, der fremmer patogen og affaldsclearance, så yderligere vævsskade undgås. For meget kan betyde celledød, men manglende udbredelse af cytokiner overhovedet i remyelinering resulterer i mangel på affaldsclearance på et beskadiget aksonsted; denne opbygning af myelin-og oligodendrocytrester har vist sig at hæmme differentieringen af Oligodendrocytprecursorceller. Specifikt fremmer cytokiner TNFR2 og til sidst TNF-alfa, som spiller en nøglerolle i OPC-differentiering.
det er også vist, at kemokiner er involveret i at lede immunceller til steder med aksonlæsioner for at lette betændelse og affaldsclearance samt muligvis lede OPCs-migration til læsionssteder. Så da er kemokiner direkte involveret i både migration og differentiering af OPC ‘ er. De specifikke kemokiner, der er involveret i hver af disse to processer, er kendt: CKSCL12 er relateret til migration, og differentiering øges med en stigning i CKSCR7 og et fald i CKSCR4. I visse demyeliniserende sygdomme har CKSCL12 vist sig at være nedsat, hvilket muligvis spiller en rolle i demyeliniseringssvigt. Der er stadig meget at undersøge på dette område, da visse kemokiner som CKSCR2 spiller en rolle i betændelse og reparation, men på en ukendt måde over meget kontrovers.
Signalvejeredit
LINGO1, en cellereceptor, er blevet foreslået at være involveret i reguleringen af remyelinering. Det menes at hæmme ikke kun aksonregenerering, men også regulere oligodendrocytmodning ved at hæmme OPC-differentiering. Dyreforsøg antyder, at når en LINGO1 hæmmes, kan OPC-differentiering og dermed remyelinering fremmes på demyelinerede steder. LINGO1-genekspression er også kendt for at aktivere RhoA, som også kan spille en rolle i inhibering. Myelinrester opbygges kan være ansvarlig for fremme af LINGO1 signalering og generel hæmning.
Notch-1-receptorvejen er en anden vej, der hæmmer differentieringen af OPC ‘ er. Når liganderne Jagged1 og Delta, produceret af aksoner, neuroner og astrocytter, stimuleres og binder til membranen, hæmmes oligodendrocytmodning. Denne vej kan også lette migration på trods af dens differentieringshæmning. I nogle eksperimenter forårsagede ændring af vejen, så differentiering øges, et fald i spredningen af OPC ‘ er. Der kan være andre ligander, der enten har fremmende eller hæmmende virkninger, når de er bundet til Notch-1-receptoren.
det har vist sig, at det også hæmmer remyelinering, når det dysreguleres i kroppen. Demyeliniserende sygdomme har vist sig at forårsage denne dysregulering. Mulige gener involveret inde i denne vej er TCF4 og OLIG2, som begge udtrykkes i store mængder i områder, hvor remyelinering har mislykkedes fra demyeliniserende sygdomme.
Transkriptionsfaktorerredit
genekspression kan være den vigtigste faktor i forståelsen af remyelinisering og kan have nøglen til at forstå, hvordan man behandler demyeliniserende sygdomme. OLIG1 har vist sig at være kritisk i udviklingsmæssig myelinering og kan også være vigtig i remyelinering. OLIG2 og TRF4 har også vist sig at være vigtige, især i vejen for vnt-Kristian-Catenin, mest sandsynligt ved at hæmme remyelinering. 2 – 2 er et gen, der koder for et protein, der kan øge antallet af OPC ‘er i lave mængder og muligvis arbejde med OLIG2 på en eller anden måde for at differentiere OPC’ er til modne oligodendrocytter. Efterhånden som flere gener involveret i remyelinering findes og krydsbundet mere vil blive forstået om forfremmelse og hæmning.
androgenreceptor (AR) og testosteronedit
i en musemodel er det vist, at testosteron, der virker gennem AR, er vigtig i remyelinering af oligodendrocytter.De samme forfattere bemærker, at AR udviklede sig fra et duplikeret gen tilfældigt med udviklingen af myelin hos kæbede hvirveldyr.
andre faktorerredit
det er kendt, at når alderen stiger, er der et fald i effektiviteten (både hastigheden og størrelsen) af remyelinering ved demyelinerede aksoner. Dette er sandsynligvis forbundet med nedregulering af visse udtrykte gener med øget alder. Undersøgelsen af dette er især vigtig hos ældre, hvis myelin og aksoner er mere tilbøjelige til at blive degenereret i CNS.
klasse 3 semaforiner (Sema3 ‘ er), oprindeligt identificeret som aksonstyringsmolekyler, spiller en rolle i remyelinering. For eksempel modulerer Sema3 ‘ er rekrutteringen af oligodendrocytprecursorceller og deres differentiering til oligodendrocytter. Derudover er SEMA3a kendt for at afvise Schvann-celler.
vækstfaktorer er aktive polypeptider, der styrer differentiering og biologisk vækst i responsive celler. De har vist sig at have en fremtrædende rolle. På grund af den brede vifte af disse faktorer er det vanskeligt at studere specifikt, men forståelse kan være stor til behandling af demyeliniserende sygdomme. Nogle af de faktorer, der undersøges, er EGF (som vides at forbedre myelinering), IGF-1, PDGF og FGF
Toll-lignende receptorer er også involveret i remyelinering, sandsynligvis hæmmer remyelinering og OPC-differentiering. Der er en række forskellige typer af disse receptorer, men et flertal af dem har tendens til at stige, især i de kroniske stadier af demyeliniserende sygdomme, hvilket antyder, at de kan være involveret i remyeliniseringssvigt.
MicroRNA forstås ikke godt, men kan spille en mindre eller større rolle i remyelinering. MicroRNA kan have en rolle i reduktion af CD47, som fremmer fagocytose af myelin. Visse mikroRNA ‘er har vist sig at fremme OPC-differentiering ved deres involvering og vedligeholdelse af gener, der holder OPC’ er udifferentieret.