Brentuximab Vedotin (auch bekannt als SGN-035; Adcetris® von Seattle Genetics Inc.) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) oder Immunkonjugat gegen CD30, das im klassischen Hodgkin-Lymphom (HL) und im systemischen anaplastischen großzelligen Lymphom (sALCL) exprimiert wird. CD30 (Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-Superfamilie, Mitglied 8; TNFRSF8) ist ein Typ-I-Transmembranrezeptor, der die Sequenzhomologie in der extrazellulären Domäne mit anderen Mitgliedern der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) -Rezeptor-Superfamilie teilt.
CD30 wird in hohem Maße auf den Reed-Sternberg-Zellen exprimiert, den großen, oft mehrkernigen Zellen mit einer besonderen Morphologie und einem ungewöhnlichen Immunphänotyp, der keiner normalen Zelle im Körper ähnelt und das Markenzeichen der Hodgkin-Krankheit (Huntington-Krankheit) bildet.
Auf normalen Geweben hat CD30 ein eingeschränktes Expressionsprofil, das auf aktivierte T-Zellen, aktivierte B-Zellen und aktivierte natürliche Killerzellen beschränkt ist. Dieses Expressionsprofil macht CD30 zu einem idealen Ziel für monoklonale Antikörper (mAb) -basierte Therapien der Hodgkin-Krankheit.
Brentuximab Vedotin verknüpft das chimäre monoklonale Anti-CD30 (cAC10), das aus der Fusion der variablen schweren und leichten Region des murinen Anti-CD30-Antikörpers AC10 mit der konstanten gamma1-schweren und kappa-leichten Region des humanen Immunglobulins stammt, über einen Protease-spaltbaren Linker mit einem Mikrotubuli-Disruptor, Monomethyl Auristatin E (MMAE), einem synthetischen Derivat von Dolastatin 10 , ein natürliches zytostatisches Pseudopeptid, das ursprünglich aus der meeresmuschellosen Molluske Dorabella auricularia isoliert wurde.
Das Linkersystem in Brentuximab Vedotin, das aus einem thiolreaktiven Maleimidocaproyl–Spacer, dem Dipeptid Valin-Citrullin-Linker und einem selbstentzündlichen p-Amino-Benzyloxycarbonyl- oder PABC-Spacer besteht, ist so konzipiert, dass es im Blutkreislauf stabil ist.
Nach Bindung an CD30 auf der Zelloberfläche initiiert Internalisierung. Bei der Internalisierung in CD30-exprimierende Tumorzellen wird Monomethyl-Auristatin E, das seine starke zytostatische Wirkung durch Hemmung der Mikrotubuli-Assemblierung, Tubulin-abhängige GTP-Hydrolyse und -polymerisation ausübt, über proteolytische Spaltung freigesetzt
Schließlich stört Monomethyl-Auristatin E nach Bindung an Tubulin das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle, was wiederum einen Zellzyklusstillstand induziert und zum apoptotischen Tod der CD30-exprimierenden Tumorzelle führt.
Struktur
Abbildung 1.0: Struktur von mAb (cAC10) -Val-Cit-PABC-MMAE (Brentuximab Vedotin)
Brentuximab Vedotin hat ein ungefähres Molekulargewicht von 153 kDa (149,2–152,8 kDa) . An jedes Antikörpermolekül sind ungefähr 4 Moleküle Monomethyl-Auristatin E gebunden. das Medikament wird durch chemische Konjugation des Antikörpers und der niedermolekularen Komponenten hergestellt. Der Antikörper wird von Säugetier-Eierstock- oder CHO-Zellen des chinesischen Hamsters produziert. Die kleinmolekularen Komponenten werden durch chemische Synthese hergestellt.
Abbildung 2.0: Brentuximab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bestehend aus dem Antikörper cAC10, der spezifisch für humanes CD30 ist, dem hochwirksamen Antimikrotubuli-Wirkstoff Monomethyl Auristatin E (MMAE) und einem Protease-spaltbaren Linker, der MMAE kovalent an cAC10 bindet.
Pharmakodynamik
Brentuximab Vedotin verursacht die Apoptose von Tumorzellen, indem es das Fortschreiten des Zellzyklus der G2- bis M-Phase durch Unterbrechung des zytosolischen mikrotokularen Netzwerks verhindert.
Resorption
Brentuximab Vedotin wird nur als intravenöse Infusion verabreicht, was zu einer 100%igen Resorption führt.
Proteinbindung
Monomethyl Auristatin E hat einen Plasmaproteinbindungsbereich von 68-82%. Hochproteingebundene Medikamente werden es wahrscheinlich nicht verdrängen.
Metabolismus
Nur ein kleiner Teil von Monomethyl Auristatin E oder MMAE wird hauptsächlich über Oxidation durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert.
Eliminationsweg
Monomethyl Auristatin E wird über den Kot (zu 72% unverändert) und den Urin ausgeschieden.
Halbwertszeit
Die terminale Halbwertszeit beträgt 4-6 Tage.
Clearance
Monomethyl Auristatin E wird von der Leber ausgeschieden, es wurden jedoch keine quantitativen Studien durchgeführt.
Toxizität
Die schwerste bei Patienten beobachtete toxische Reaktion ist die progressive multifokale Leukoenzephalopathie. Andere Toxizitäten umfassen Knochenmarksuppression, Infusionsreaktionen, periphere Neuropathie, Stevens-Johnson-Syndrom und Tumorlysesyndrom.
Zulassung
Bis heute ist das Medikament zur Behandlung von rezidiviertem HL und sALCL indiziert. Das Medikament ist derzeit nicht für die Konsolidierungstherapie bei HL-Patienten unmittelbar nach ASCT zugelassen.
Zulassung beinhaltet:
- Hodgkin-Lymphom (HL) nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT)
- HL bei Patienten, die nach Versagen von mindestens 2 Multiagent-Chemotherapien keine ASCT-Kandidaten sind
- Systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom (sALCL) nach Versagen von mindestens 1 Multiagent-Chemotherapie
Diese Indikationen werden im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Gesamtansprechrate zugelassen. Eine Verbesserung der vom Patienten berichteten Ergebnisse oder des Überlebens wurde nicht festgestellt. Nach Angaben der Regulierungsbehörde kann die Zulassung für diese Indikationen von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien abhängig gemacht werden.
Eine große Anzahl laufender klinischer Studien (Phase I – IV) wird durchgeführt. Brentuximab Vedotin wird Adcetris® von Seattle Genetics Inc. vermarktet. in Nordamerika und Takeda Oncology im Rest der Welt.
Klicken Sie hier für eine Übersicht anderer klinischer Studien mit Brentuximab vedotion.
Verschreibungsinformationen
- Highlights der Verschreibungsinformationen einschließlich Boxed WARNING (U.S.) – PDF
- Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Europa) – PDF
- Packungsbeilage: Informationen für den Patienten – PDF
Medizinisch notwendig
Basierend auf dem National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®), einer Allianz von 26 der weltweit führenden Krebszentren, wird Brentuximab Vedotin als medizinisch notwendig für die Behandlung von Personen mit:
- Hodgkin-Lymphom (HL) und eines der folgenden
- Nach Versagen einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (AHSCT); oder
- Nach Versagen von mindestens zwei vorherigen Multiwirkstoff-Chemotherapien bei Personen, die keine AHSCT-Kandidaten sind; oder
- Als Zytoreduktion vor einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation bei rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom; oder
- Als frühe Konsolidierungstherapie nach einer autologen Stammzelltransplantation bei Personen mit einer der folgenden Erkrankungen:
- Primärer refraktäres Hodgkin-Lymphom (Versäumnis, eine vollständige Remission zu erreichen, wie vom Prüfer bestimmt); oder
- Rezidiviertes Hodgkin-Lymphom mit einer anfänglichen Remissionsdauer von weniger als 12 Monaten; oder
- Extranodale Beteiligung zu Beginn der Salvage-Chemotherapie vor der Transplantation.
- Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL)
- systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom (sALCL) nach Versagen mindestens einer vorherigen Multiwirkstoff-Chemotherapie.
- CD30+ kutane ALCL.
- Brentuximab Vedotin gilt als Prüfpräparat und ist medizinisch nicht erforderlich, wenn die oben genannten Kriterien nicht erfüllt sind, und für alle anderen Indikationen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Mycosis fungoides und Sezáry-Syndrom.
Referenz
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ADCETRIS Verschreibungsinformationen. In: Seattle Genetics, Inc. (Bothell, WA). Dezember 2014.
Foto: Brentuximab Vedotin (SGN35) Verpackungsabbildung 1.0: Struktur von Brentuximab Vedotin Mit freundlicher Genehmigung von Seattle Genetics, Inc. Abbildung 2.0: Schematische Darstellung von Brentuximab Vedotin. Mit freundlicher Genehmigung der EMEA/des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP). Mit Genehmigung verwendet.