US Pharm. 2018:43(2) (Spezialität& Onkologie suppl):2-5.
ZUSAMMENFASSUNG: Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) ist eine der häufigsten Nebenwirkungen einer Chemotherapie. Schlecht gemanagte CINV ist mit einer hohen wirtschaftlichen Belastung und verminderter Lebensqualität verbunden. Während der Mechanismus, der CINV zugrunde liegt, komplex ist und noch vollständig aufgeklärt werden muss, gab es zahlreiche Neurotransmitter, die an der Vermittlung von CINV beteiligt sind. Es wurden verschiedene Richtlinien entwickelt, um Praktiker bei der Prävention und Behandlung von CINV zu unterstützen. Die Behandlungsempfehlungen sind auf die Emetogenität der Chemotherapeutika zugeschnitten, wobei die Prävention von CINV für eine erfolgreiche Behandlung von CINV von entscheidender Bedeutung ist. Die therapeutischen Wirkstoffklassen, die zur Vorbeugung und / oder Behandlung von CINV verwendet werden, umfassen 5-HT3-Antagonisten, NK-1-Antagonisten, Kortikosteroide und Dopaminantagonisten. Das atypische Antipsychotikum Olanzapin hat eine Wirksamkeit bei der Behandlung von CINV gezeigt, indem es mehrere Rezeptoren in CINV antagonisiert. Orale Cannabinoide wie Dronabinol wurden bei Patienten angewendet, die nicht auf eine konventionelle CINV-Behandlung ansprechen. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen und die Rolle von Cannabis bei CINV zu bestimmen.
Schätzungsweise 80% der Krebspatienten leiden unter Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV).1 Der Begriff CINV umfasst Erbrechen und Übelkeit, die zu Appetitlosigkeit führen und zu einer verminderten oralen Aufnahme von Flüssigkeiten und Kalorien führen können.1 Prävention ist das primäre Ziel bei der Behandlung von CINV. Schlecht behandelte Übelkeit und Erbrechen verringern die Lebensqualität des Patienten und können zu Störungen bei der Krebsbehandlung führen. Zu den schwerwiegenden Komplikationen von CINV gehören Dehydration, Unterernährung, Elektrolytstörungen, Ösophagusrisse, Frakturen, Wunddehiszenz und Verschlechterung des körperlichen und geistigen Zustands.1 Da die medizinischen Kosten und die Inzidenz von Krebs weiter steigen, wird das Management von CINV wichtiger, um die wirtschaftliche Belastung der Patienten und des Gesundheitssystems zu verringern. Es gibt verschiedene Richtlinien, die veröffentlicht werden, um Praktikern zu helfen, CINV angemessen zu verwalten. Der Schweregrad, die Art und die Dauer von CINV unterscheiden sich je nach Patient (Tabelle 1) und arzneimittelspezifischen Risikofaktoren (Tabelle 2).1,2 Tabelle 2 enthält ausgewählte Beispiele für die Emetogenität von Arzneimitteln, Arzneimitteldosen und Behandlungsschemata.
Zwei primäre Mechanismen wurden in der Pathophysiologie der emetischen Reaktion vorgeschlagen. Einer ist durch einen zentralen Weg, der die Chemorezeptor-Triggerzone einschließt, einen Bereich außerhalb der Blut-Hirn-Schranke in der Medulla oblongata. Der andere erfolgt über einen peripheren Weg, an dem die vagalen afferenten Nerven im Magen-Darm-Trakt beteiligt sind. Verschiedene Neurotransmitterrezeptoren, einschließlich Dopamin, 5-Hydroxytryptamin Typ 3 (5-HT3, Serotonin), Neurokinin-1 (NK-1) und Cholecystokinin, werden durch Chemotherapie aktiviert und verursachen eine emetische Reaktion.3 Es wird angenommen, dass die verschiedenen Wege für die verschiedenen Arten von CINV verantwortlich sind: Akutes Erbrechen wird durch die Stimulation des peripheren Weges vermittelt, während verzögertes Erbrechen durch die Stimulation des zentralen Weges verursacht wird.3,4
Fünf verschiedene Arten von CINV wurden definiert und umfassen akute, verzögerte, Durchbruch-, antizipatorische und refraktäre CINV.1,3-5 Akutes CINV tritt innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Behandlung auf, mit einem Peak um die Stunden 5 bis 6.3,4 Verzögertes CINV manifestiert sich zwischen 1 und 5 Tagen nach der Verabreichung der Chemotherapie und resultiert häufig aus der Verwendung von Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid. Durchbruch CINV tritt auf, wenn Patienten Übelkeit oder Erbrechen trotz der Verwendung von empfohlenen präventiven Antiemetika erleben. Antizipatorisches CINV tritt vor der Behandlung auf und entwickelt sich als konditionierte Reaktion, wenn ein Patient CINV aus einer früheren Behandlung erfahren hat. Die Konditionierung kann jeden neutralen Stimulus (d.h., Gerüche, Farben) im Zusammenhang mit der Behandlung und tritt bei bis zu 45% der Patienten auf, wobei Übelkeit häufiger als Erbrechen auftritt.1,4,5 Refraktäres CINV tritt nach Chemotherapie trotz angemessener Anwendung antiemetischer prophylaktischer und Rettungsbehandlungen auf.3-5
RICHTLINIEN FÜR DIE BEHANDLUNG
Zahlreiche Organisationen haben Richtlinien für das Management von CINV veröffentlicht. Allgemein akzeptiert und weit verbreitet unter Klinikern sind die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN), der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC). Diese Empfehlungen stimmen darin überein, dass der Schlüssel zur Prävention von akutem und verzögertem CINV die Prophylaxetherapie ist. Eine Liste der Medikamente und ihrer Indikationen finden Sie in Tabelle 3.
PHARMAKOLOGISCHE THERAPIE
Serotonin ist der primäre Neurotransmitter, der an akutem CINV beteiligt ist. Die 5-HT3-Rezeptorantagonisten blockieren Serotoninrezeptoren in der Chemorezeptor-Triggerzone und im Magen-Darm-Trakt. Es gibt vier Medikamente, die als 5-HT3-Antagonisten auf dem Markt klassifiziert sind (Dolasetron, Granisetron, Ondansetron und Palonosetron). Als Klasse sind die 5-HT3-Antagonisten in verschiedenen Formulierungen im Handel erhältlich, einschließlich oral (Tabletten, Zerfallstabletten, Lösung und Auflösungsfilm), IV (vorgemischte Lösungen, Fläschchen und Lösung mit verlängerter Freisetzung) und ein transdermales Pflaster. Diese Vielzahl von Darreichungsformen bietet viele Möglichkeiten, die Abgabe und Adhärenz zu verbessern. Häufige Nebenwirkungen von 5-HT3-Antagonisten sind Müdigkeit, Unwohlsein und Magen-Darm-Störungen (z. B. Verstopfung, Durchfall, Bauchschmerzen).Die 6-QT-Verlängerung ist eine schwerwiegende Nebenwirkung von 5-HT3-Antagonisten.6,7 Aus diesem Grund ist Dolasetron IV nicht mehr im Handel erhältlich, und die maximale intravenöse Dosis von Ondansetron ist auf 16 mg begrenzt. Bei Patienten mit hohem Risiko für Herzanomalien ist Vorsicht geboten. Die Überwachung kann Serumelektrolyte und EKGs umfassen.6,7 Kliniker sollten sich der signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen und des möglichen Serotonin-Syndroms bewusst sein, die auftreten können, wenn 5-HT3-Rezeptorantagonisten gleichzeitig mit anderen Serotonin-Wirkstoffen verabreicht werden, einschließlich selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und trizyklische Antidepressiva.8,9 Das Serotonin-Syndrom ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die sich entwickeln kann, wenn Patienten einen erhöhten Serotoninspiegel haben, was zu autonomen Funktionsstörungen, neuromuskulärer Erregung und einem veränderten mentalen Status führt.8 Palonosetron wird häufig von den Richtlinien empfohlen, da das Medikament eine höhere Bindungsaffinität zu 5-HT3-Rezeptoren und eine längere Halbwertszeit im Vergleich zu anderen in dieser Klasse aufweist.6 Palonosetron ist auch der einzige 5-HT3-Antagonist, der in einem Kombinationspräparat mit einem NK-1-Antagonisten, Netupitant, erhältlich ist.
NK-1-Antagonisten
Substanz P ist ein weiterer Neurotransmitter, der an der Vermittlung von CINV beteiligt ist. Die NK-1-Rezeptorantagonisten blockieren die Bindung von Substanz P an ihre Neurokininrezeptoren und spielen eine zentrale Rolle bei der Prävention von verzögertem CINV.9 Es gibt drei Medikamente in dieser Klasse (Aprepitant, Fosaprepitant und Rolapitant). Aprepitant ist ein oraler NK-1-Rezeptorantagonist, der die Blut-Hirn-Schranke überwindet und einmal täglich für 3 bis 4 Tage verabreicht wird. Fosaprepitant, ein Prodrug von Aprepitant, wird als einmalige intravenöse Dosis verabreicht. Aprepitant hemmt CYP3A4 und induziert CYP2C9-Stoffwechselwege. Dies kann zu vielen signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen (z. B. orale Kontrazeptiva, Warfarin und Dexamethason).10 Rolapitant ist das einzige Medikament in dieser Klasse, das kein Inhibitor von CYP3A4 ist, was bei der Vermeidung einiger Arzneimittelwechselwirkungen von Vorteil sein kann. Im Gegensatz zu anderen NK-1-Antagonisten benötigt Rolapitant in Kombination mit Dexamethason oder anderen CYP3A4-metabolisierten Arzneimitteln keine Dosisreduktion.3,11-13 Häufige Nebenwirkungen sind Durchfall, Müdigkeit und Neutropenie.6
Andere Wirkstoffe
Olanzapin: Olanzapin ist ein von der FDA zugelassenes Antipsychotikum, das Dopamin-, Serotonin- und Histaminrezeptoren blockiert.2 Es gibt eine wachsende Menge an Literatur zur Unterstützung der Anwendung von Olanzapin zur Vorbeugung und Behandlung von CINV; Olanzapin wird auch in den Leitlinien für die klinische Praxis erörtert.11-13 Olanzapin kann in Kombination mit Palonosetron und Dexamethason zur Vorbeugung von CINV bei mittelschweren und stark emetogenen Chemotherapien angewendet werden.12,13 Olanzapin zeigte eine signifikante Reduktion der akuten (P <.0001) und verzögert (P <.004) Übelkeit bei einer Dosis von 5 mg zweimal täglich.14 Diese Ergebnisse ergänzen die zunehmende Anzahl von Studien, die die Rolle von Olanzapin bei CINV unterstützen. Olanzapin kann das Risiko einer QT-Verlängerung erhöhen, wenn es in Kombination mit anderen QT-Verlängerungsmitteln angewendet wird. Es sollte auch mit Vorsicht mit Metoclopramid- oder Phenothiazin-Antiemetika angewendet werden, da das Risiko für extrapyramidale Nebenwirkungen und übermäßige Sedierung steigt. Ärzte sollten Patienten bezüglich des Risikos einer ZNS-Depression, einer orthostatischen Hypotonie und eines erhöhten Sturzrisikos beraten.12
Dexamethason: Dexamethason wird häufig zur Vorbeugung und Behandlung von CINV eingesetzt. Es wirkt synergistisch, um die Wirksamkeit anderer CINV-Mittel zu erhöhen, obwohl der genaue Mechanismus noch aufgeklärt werden muss.5 Da Dexamethason ein Kortikosteroid ist, sollten Patienten über mögliche Nebenwirkungen von Steroiden einschließlich Schlaflosigkeit, Hyperglykämie, Verdauungsstörungen, Unruhe, gesteigertem Appetit und Gewichtszunahme informiert werden.2
Dopaminantagonisten: Dopaminantagonisten wie Metoclopramid, Promethazin und Prochlorperazin (Phenothiazine) werden in der Praxis immer noch häufig für den Durchbruch von CINV verwendet. Metoclopramid wird aufgrund des erhöhten Risikos für irreversible extrapyramidale Nebenwirkungen, einschließlich Akathisie (Gefühle innerer Unruhe), Dystonie (unwillkürliche Muskelkontraktionen), Spätdyskinesie (Bewegungsstörung) und arzneimittelinduzierter Parkinson, seltener angewendet (Tremor, Bradykinesie, Zahnrad).15 Dieses Risiko ist bei Patienten unter 30 Jahren höher und kann durch Vorbehandlung mit Diphenhydramin verringert werden.6 Intravenöses Promethazin ist ein bekanntes Reizmittel und hat eine Extravasationswarnung des Institute for Safe Medication Practices. Promethazin IV muss vor der Verabreichung verdünnt werden.16
Cannabinoide: Die von der FDA zugelassenen synthetischen Cannabinoide (d. H. Dronabinol und Nabilon) werden seit den 1980er Jahren zur Behandlung von CINV eingesetzt, insbesondere bei Patienten, bei denen trotz herkömmlicher Antiemetika ein refraktäres CINV auftritt.11-13 Aufgrund der jüngsten Zunahme der Zugänglichkeit von Cannabis konzentriert sich die Forschung nun mehr auf die medizinische Verwendung von Marihuana.1,17 Es könnte eine wachsende Unterstützung für die Verwendung von Cannabis für CINV geben. Seine Verwendung ist jedoch durch seinen Schedule-I-Status und die komplexen Zusammensetzungen pharmakologisch aktiver Komponenten begrenzt. Aufgrund der Variabilität der Konzentration aktiver Komponenten fällt es den Forschern schwer, Protokolle zu erstellen und angemessene Kontrollgruppen einzurichten.1,17,18 Cannabis steht Patienten in 28 Staaten zur Verfügung, wobei diese Zahl stetig zunimmt.17 Die Zukunft des Cannabiskonsums bei CINV ist ungewiss, und es sind weitere klinische Studien und Beweise erforderlich, um den allgemeinen Gebrauch zu rechtfertigen.
Empfehlungen für Multidrug antiemetische Therapie
Best-Practice-Empfehlungen bestehen aus einem prophylaktischen Regime unter Verwendung mehrerer Medikamente, die auf die verschiedenen Neurotransmitter abzielen, die an akutem und verzögertem CINV beteiligt sind. Ein Triple-Drug-Ansatz wird häufig für mittelschwere bis hoch emetogene Chemotherapie eingesetzt und umfasst einen 5-HT3-Antagonisten, NK-1-Antagonisten und Dexamethason. Olanzapin in Kombination mit anderen Antiemetika wurde kürzlich in die ASCO- und NCCN-Richtlinien aufgenommen. Das Präventionsschema für eine mäßig emetogene Chemotherapie besteht häufig aus einer Doppeltherapie mit Dexamethason plus einem 5-HT3-Antagonisten und kann die Zugabe eines NK-1-Antagonisten umfassen, wenn der Patient zusätzliche Risikofaktoren hat. Die meisten Monotherapie-Antiemetika können als prophylaktische Therapie für CINV mit einem geringen emetischen Risiko verwendet werden.11-13 Siehe die NCCN-, ASCO- und MASCC-Richtlinien für ausgewählte Therapien für IV-Chemotherapie mit hohem emetischen Risiko. Für Durchbruch Übelkeit und Erbrechen, stimmen die Leitlinien, dass ein Mittel aus einer anderen therapeutischen Klasse kann auf die aktuelle prophylaktische Therapie hinzugefügt werden. Der Grund dafür ist, dass die zuvor ausgewählten Therapien bei der Verhinderung von CINV unwirksam waren.11-13 Antizipatorische Übelkeit und Erbrechen können durch Verhaltenstherapie mit der möglichen Zugabe eines Benzodiazepins verhindert werden.11-13
Nichtpharmakologische Therapie
Es gibt viele nichtpharmakologische Behandlungsmöglichkeiten für CINV. Während die pharmakologische Therapie weiterhin die Hauptstütze für die Prophylaxe und Behandlung von CINV ist, bieten nopharmakologische Therapien eine zusätzliche Unterstützung. Klinische Studien haben positive Ergebnisse mit Akupunktur und Akupressur gezeigt.19 Ingwer hat sich als klinisch wirksam gegen CINV erwiesen, obwohl nicht bekannt ist, welche Art von CINV am besten damit behandelt wird. Andere nicht-pharmakologische Optionen umfassen Ernährungsumstellungen (fade Diät, kleine Mahlzeiten), Entspannungstechniken, Hypnose, geführte Bilder und Verhaltenstherapie.1
ROLLE DES APOTHEKERS
Apotheker spielen eine wichtige und aktive Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung einer der schwächsten Nebenwirkungen von Chemotherapeutika. Eine Schlüsselrolle für Apotheker in der CINV besteht darin, sicherzustellen, dass die Patiententherapien mit den Richtlinienempfehlungen übereinstimmen. Eine Studie zeigte die Notwendigkeit der Einhaltung von Richtlinien. Dies liegt daran, dass signifikant mehr Krebspatienten, die eine in den Leitlinien empfohlene antiemetische Therapie erhielten, 5 Tage lang kein CINV erlebten als Patienten, die eine Therapie erhielten, die nicht den Leitlinien entsprach (53, 4% vs. 43, 8%); P <.001).18 Patienten mit CINV-Durchbruch sollten zur Behandlung ihres CINV auf eine andere therapeutische Klasse umgestellt werden.11-13 Wenn Patienten mit der Kostenbelastung durch CINV zu kämpfen haben, kann es hilfreich sein, ein kostengünstigeres alternatives Mittel innerhalb derselben therapeutischen Klasse in Betracht zu ziehen oder Kombinationsprodukte in Betracht zu ziehen.3 Apotheker sollten Patienten über CINV und die verschiedenen nicht-pharmazeutischen und pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten aufklären. Die Patienten sollten über die Verwendung jedes Medikaments und die Gründe für die strikte Einhaltung informiert werden, um schwere Komplikationen zu vermeiden.
SCHLUSSFOLGERUNG
CINV ist eine häufige Nebenwirkung bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten. Es kann durch pharmakologische und nicht-pharmakologische Therapiemöglichkeiten verhindert und behandelt werden. Multimodale Behandlungsstrategien sollten von Patient zu Patient in Übereinstimmung mit den veröffentlichten Behandlungsrichtlinien in Betracht gezogen werden. Apotheker können eine Schlüsselrolle bei der Bewältigung dieser Nebenwirkungen spielen und den Patienten helfen, ihre Lebensqualität in dieser schwierigen Zeit aufrechtzuerhalten.
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