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Das Schnitzler-Syndrom tritt mit einem Dreiklang aus chronischer Urtikaria, wiederkehrendem Fieber und monoklonaler Gammopathie auf. Es wurde 1972 als klinische Einheit anerkannt; Jetzt werden fast 200 Patienten in der medizinischen Literatur berichtet.1-3 Flulike Symptome, Arthralgie, Knochenschmerzen, Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie sind ebenfalls klinische Befunde.4,5 Die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) ist häufig deutlich erhöht, ebenso wie andere Reaktanten der akuten Phase. Leukozytose mit Neutrophilie und IgM- und IgG-monoklonalen Gammopathien wurden beschrieben.4
Das Schnitzler-Syndrom weist viele klinische Merkmale mit einer Untergruppe autoinflammatorischer Störungen auf, die als Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) bezeichnet werden und das familiäre autoinflammatorische Erkältungssyndrom und das Muckle-Wellssyndrom umfassen. Diese Syndrome sind mit Mutationen im kälteinduzierten autoinflammatorischen Syndrom-1-Gen CIAS1 assoziiert, das für das NALP3-Inflammasom kodiert und zu einer Überproduktion von IL-1β führt.5 Bei einem Patienten mit Schnitzler-Syndrom wurde eine Gain-of-Function-Mutation in CIAS1 beschrieben.6
Die Behandlung von Urtikaria und konstitutionellen Symptomen im Zusammenhang mit dem Schnitzler-Syndrom ist eine Herausforderung. Antihistaminika sind unwirksam, obwohl hochdosierte systemische Glukokortikosteroide die meisten klinischen Manifestationen kontrollieren. Methotrexat-Natrium, Cyclosporin und Tumornekrosefaktor-Antagonisten werden als Glukokortikosteroid-sparende Mittel verwendet. Es wurde berichtet, dass Anakinra, ein monoklonaler IL-1-Rezeptor-Antikörper, der zur Verwendung in CAPS zugelassen ist, bei täglicher Verabreichung eine vollständige Auflösung des Schnitzler-Syndroms induziert.7 Canakinumab, ein monoklonaler IL-1β-Antikörper, der alle 8 Wochen dosiert wird, wurde 2009 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Behandlung von CAPS zugelassen. Angesichts der ähnlichen klinischen Merkmale und genetischen Mutationen, die beim CAPS- und Schnitzler-Syndrom auftreten, kann Canakinumab eine wirksame Behandlung beider Erkrankungen sein. Wir berichten über eine erfolgreiche Behandlung mit diesem monoklonalen Antikörper bei 2 Patienten mit Schnitzler-Syndrom.
Ein 63-jähriger Mann berichtete von Nachtschweiß und Müdigkeit, hatte aber keine Arthralgie oder Arthritis. Er hatte eine 1-jährige Geschichte von schwerer Urtikaria und wiederkehrendem Fieber (Temperatur, bis zu 38,4 ° C) und er hatte auch Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose und Zöliakie. Die körperliche Untersuchung ergab eine erhöhte Temperatur (38,4 ° C) und eine generalisierte Urtikaria, jedoch keine Hinweise auf Hepatosplenomegalie, Adenopathie oder Arthritis. Leukozytose wurde festgestellt (Leukozytenzahl, 12.400 / µl ) mit Neutrophilie (88,5% ), erhöhter ESR (81 mm / h ) und IgM κ monoklonale Gammopathie (0,37 g / l ). Klinische Untersuchungen sowie Labor- und Bildgebungsstudien zeigten keine Hinweise auf Malignität oder Autoimmunerkrankungen. Eine Hautbiopsie identifizierte eine neutrophile Urtikaria ohne Vaskulitis. Prednison 20 mg täglich kontrollierte die Urtikaria und das Fieber, aber die Symptome traten innerhalb von Tagen nach dem Entzug von Glukokortikosteroiden wieder auf.
Eine 47-jährige Frau mit einer 7-jährigen Geschichte von schwerer Urtikaria, Fieber (Temperatur, 38,9 ° C), Myalgie und Arthralgie. Sie hatte eine Krankengeschichte von allergischer Rhinitis, gastroösophagealer Refluxkrankheit, chronischem Schmerzsyndrom und Depression. Die körperliche Untersuchung ergab eine generalisierte Urtikaria mit einer zervikalen und axillären Lymphadenopathie von 1 bis 2 cm Größe, jedoch ohne Hepatosplenomegalie oder Arthritis. Frühere Bewertungen für Fieber unbekannter Herkunft sowie autoimmune und maligne Erkrankungen waren negativ. Hautbiopsien berichteten über neutrophile Urtikaria ohne Vaskulitis, und eine Lymphknotenbiopsie aus der linken Achselhöhle ergab eine neutrophile Entzündung. Eine Leukozytenzahl von 17.800 / µl mit 61,6% Neutrophilen, erhöhtes C-reaktives Protein (153,4 mg / l ) und ESR (90 mm / h) sowie eine monoklonale IgG λ-Gammopathie waren vorhanden. Sie wurde zuvor mit Etanercept, Methotrexat-Natrium, Golimumab und Adalimumab behandelt, mit nur einer teilweisen Reaktion. Seit mehr als 5 Jahren war Prednison 20 bis 50 mg täglich notwendig, um ihre Symptome zu kontrollieren. Cyclosporin 200 mg zweimal täglich wurde als Kortikosteroid-sparendes Medikament mit partieller Reaktion hinzugefügt.
Bei beiden Patienten wurde das Schnitzler-Syndrom diagnostiziert und die Behandlung mit Canakinumab 150 mg subkutan in den Oberarm alle 8 Wochen begonnen. Die Auflösung der Urtikaria und des Fiebers erfolgte innerhalb von 2 Wochen, und alle anderen Medikamente zur Behandlung des Schnitzler-Syndroms wurden nach 3 Jahren ohne Wiederauftreten der Symptome abgesetzt. Die Neutrophilenzahl und die Akutphasenreaktanten kehrten bei jedem Patienten innerhalb des Referenzbereichs zurück, aber die monoklonalen Gammopathien blieben unverändert. Patient 2 stellte eine Verschlechterung der Arthralgie nach Beginn der Behandlung mit Canakinumab fest, aber ein langfristiger Kortikosteroidentzug wurde als Ursache angesehen. Patient 1 konnte das Dosierungsintervall auf alle 3 bis 4 Monate erhöhen, ohne dass die Symptome erneut auftraten. Patient 2 hat ähnliche Änderungen des Dosierungsintervalls nicht toleriert.
Canakinumab in Intervallen von 8 Wochen war eine sichere und wirksame Behandlung des Schnitzler-Syndroms in dieser offenen Studie mit 2 Patienten. Anakinra induziert auch eine Remission, es ist jedoch eine tägliche Dosierung erforderlich. Die Kosten können ein bemerkenswerter Faktor bei der Wahl der Therapie sein, da Canakinumab pro Jahr wesentlich mehr kostet als Anakinra. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um festzustellen, ob die Behandlung mit Canakinumab zu einer langfristigen Remission führt und ob eine weniger häufige Dosierung zu einer anhaltenden Wirksamkeit führt.