T790M-Mutation bei EGFR-mutiertem NSCLC-Patienten im Stadium IV mit erworbener Resistenz kehrte nach Verabreichung einer Reihe von Präzisionsbehandlungen zur ursprünglichen 19Del-Mutation zurück: ein Fallbericht

Zusammenfassung

Bestehende Studien müssen die Mechanismen der Sekundärresistenz gegen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) der dritten Generation noch nicht eindeutig aufklären Es gibt auch keine etablierte Standardtherapie für Patienten, die gegen EGFR-TKIs der dritten Generation resistent sind. Dieser Fallbericht zeigt ein seltenes Mutationsmuster bei einem männlichen Patienten mit einer pathologischen Diagnose von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), der eine EGFR-Exon-19-Deletion (19Del) -Mutation aufweist, der dann eine EGFR-T790M-Mutation erwarb, nachdem er eine Resistenz gegen das EGFR-TKI der ersten Generation (Gefitinib) entwickelt hatte. Die Mutation kehrte zur ursprünglichen EGFR-19Del-Mutation zurück, nachdem der Patient eine Sekundärresistenz gegen das TKI der dritten Generation (Osimertinib) entwickelt hatte. Dieser Patient erreichte schließlich ein partielles Ansprechen (PR) mit TKI der zweiten Generation (Afatinib) als Fourth-Line-Behandlung.

Einleitung

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) sind vielversprechend bei der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die empfindliche EGFR-Mutationen aufweisen. Die Ansprechrate auf die EGFR-TKIs Gefitinib und Erlotinib der ersten Generation wurde bei einigen „sensitiven“ Patienten, bei denen zuvor bestätigt wurde, dass sie EGFR-Mutationen aufweisen, mit 71% bzw. 58% angegeben.1,2

Trotz eines anfänglichen Ansprechens der Behandlung auf EGFR-TKI entwickeln die meisten dieser Patienten nach einem progressionsfreien Zeitraum von etwa 10 Monaten zwangsläufig Resistenzen.3,4 Die Entwicklung der EGFR-T790M-Mutation ist der Hauptmechanismus der Resistenz gegen die EGFR-TKIs der ersten und zweiten Generation,5 und Matsuo et al. zeigen Sie, dass die Häufigkeit der T790M-Mutation mit der Dauer der Erst- / Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit Exon-19-Deletion zusammenhängt.6 Nach der Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) für Patienten mit EGFR-T790M-Mutation, die während oder nach der EGFR-TKI-Behandlung an Krankheitsprogression litten,7,8 Osimertinib (Tagrisso ™) zeigte eine Gesamtansprechrate von etwa 73% und ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) von 13,8 Monaten. Dennoch trat ein Rückfall 9-13 Monate nach Osimertinib auf, wobei die Resistenz aufgrund von EGFR-abhängigen Resistenzmechanismen wie EGFR-Mutation, Amplifikation und Verlust und EGFR-unabhängigen Resistenzmechanismen wie alternativer Kinaseaktivierung, histologischer Transformation und phänotypischer Veränderung erworben wurde.8-12 In einigen Studien wurden Strategien zur Bekämpfung der Osimertinib-Resistenz vorgeschlagen, die sich auf die später erworbenen Mutationen wie die C797S–Mutation oder die MET-Aktivierung9-11,13 beziehen; beobachtungen der Exon-19-Deletion (19Del) -Mutation nach der Sekundärresistenz wurden jedoch nicht häufig berichtet. Es gibt weder klinische Richtlinien noch wurde eine groß angelegte Studie vorgelegt, um das Management solcher Fälle zu beraten.

Fallpräsentation

Zur Veröffentlichung dieses Fallberichts wurde vom Patienten eine Einverständniserklärung eingeholt.

Der Patient war ein 38-jähriger Mann mit einer 10-jährigen Rauchgeschichte, der im Februar 2016 über trockenen Husten klagte. Zu diesem Zeitpunkt wurden keine anderen bemerkenswerten Symptome oder Anzeichen gefunden, und im März 2016 wurde bei ihm ein Lungenadenokarzinom diagnostiziert. Aus der gewebeimmunhistochemischen Analyse wurden Tumorzellen als positiv für TTF und Napsin A, aber negativ für CK5 / 6, CgA, Syn, ROS-1 und ALK-V dargestellt. Eine Positronen-Emissions-Tomographie / Computertomographie (PET / CT) zeigte einen Tumor (3,2 × 2,0 cm) im dorsalen Segment des Unterlappens der rechten Lunge mit Metastasen in ipsilateralen Hilum- und Mediastinumlymphknoten, bilateraler Pleura und Lunge. Nach dem EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR): c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) Mutation wurde am 1. April 2016 bestätigt, der Patient wurde vom 4. April 2016 bis 10. Januar 2017 mit dem TKI der ersten Generation, Gefitinib (Iressa ™), behandelt, wobei der Patient keine Beschwerden über charakteristische Symptome hatte. Eine PET / CT-Nachuntersuchung am 30. November 2016 zeigte einen Tumor (1,3 × 1,0 cm) im dorsalen Segment des unteren Lungenlappens mit einer signifikanten Abnahme des Glykometabolismus der interlobulären Pleura. Die Reduktion der Läsionsgröße um etwa 59,4% war eine signifikante Verbesserung und wurde gemäß RECIST 1 als partielles Ansprechen (PR) klassifiziert.1.

Der Patient klagte dann im Januar 2017 erneut über Husten; Ein nachfolgender CT-Scan des Brustkorbs zeigte ein weiteres Tumorwachstum, das auf eine Vergrößerung der primären Läsion (dorsales Segment des unteren Lungenlappens) hinwies. Am 22. Februar 2017 wurde ein Gentest mit Plasma durchgeführt, der eine EGFR-T790M (NM-005228.3 (EGFR): c.2369C> T (p.Thr790Met)) -Mutation bestätigte, wonach dem Patienten am 26. Februar 2017 ein TKI der dritten Generation, Osimertinib, verabreicht wurde.

Am 30.Juni 2017 bestätigte ein CT-Scan das Wachstum der Läsionen. Eine Biopsie wurde durchgeführt und führte pathologisch zu Adenokarzinom und Gennachweis bestätigte EGFR-19Del (NM-00522.3 (EGFR): c.2236-2250del (p.Glu746-Ala750del)) Mutation am 10. Juli 2017. Eine PET / CT-Nachuntersuchung am 14. Juli 2017 bestätigte auch das Wachstum der Läsion im dorsalen Segment des Unterlappens der rechten Lunge, der ipsilateralen Hilum- und Mediastinumlymphknoten sowie der Ipsilatera pleura (es wurden keine neuen Symptome berichtet).

Da die Krankheit trotz Verabreichung von Osimertinib weiter fortschreitete, akzeptierte der Patient eine weitere Behandlung, die aus vier Chemotherapiezyklen von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin plus Bevacizumab (Avastin ™) bestand, insbesondere Pemetrexed 930 mg d1; Cisplatin 50 mg d1; 40 mg d2-3, Bevacizumab 500 mg d1, 21 Tage wiederholt vom 24.Juni 2017 bis 30. September 2017 und zwei Zyklen der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plus Bevacizumab (Pemetrexed 930 mg d1; Bevacizumab 500 mg d1, 21 Tage wiederholt) vom 26. Oktober 2017 bis 22. November 2017. Stabile Krankheit wurde nach den vier Zyklen der Chemotherapie bestätigt, mit einer leichten Verringerung der Größe der Läsion im dorsalen Segment des unteren Lappens der rechten Lunge. Nach zwei weiteren Erhaltungstherapiezyklen mit Pemetrexed plus Bevacizumab kehrte der Krankheitsstatus jedoch in eine fortschreitende Erkrankung zurück, wobei der CT-Scan am 5. Dezember 2017 einen Tumor (3,2×2,1 cm) im dorsalen Segment des rechten Unterlappens (der primären Läsion) und einen massiven Pleuraerguss in der rechten Brust bestätigte.

Nachdem ein Gentest unter Verwendung von Geweben durchgeführt wurde, wurde eine EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del))-Mutation (mit einer Häufigkeit von 78,91%) und eine MET-Mutation und die Amplifikation von FGFR1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1, SMO, ROS1, etc., wurden am 23.Dezember 2017 bestätigt. Der Patient akzeptierte und begann die Behandlung mit TKI der zweiten Generation (Afatinib, Gilotrif ™) plus Bevacizumab (500 mg d1, 21 Tage wiederholt) ab dem 14. Dezember 2017. Ein CT-Scan bestätigte einen Tumor (2,0 × 2.0 cm) im dorsalen Segment des Unterlappens der rechten Lunge und eine offensichtliche Reduktion des Pleuraergusses; Diese Verbesserungen wurden als PR bewertet. Der kürzlich durchgeführte CT-Scan bestätigte das PR-Ansprechen am 12. April 2018 mit einem PFS von Afatinib Behandlung länger als 6 Monate, bis dieser Bericht erstellt wurde. Der gesamte Behandlungsverlauf ist in Abb. 1 ist eine Variation des CT-Bildes in Fig. 2 sind alle Proben und Sequenzierungsergebnisse jedes EGFR-Mutationstests in der ergänzenden Tabelle 1 dargestellt.

Diskussion

Die T790M-EGFR-Mutation ist eine häufige Mutation nach Resistenz gegen TKIs der ersten Generation mit einer Inzidenz von etwa 50-60%5,14; Nachfolgende Mutationen nach Sekundärresistenz werden variiert.10 Dieser Fall dokumentiert ein seltenes Mutationsmuster, bei dem das Haupttreibergen nach der Entwicklung einer Resistenz gegen TKI der dritten Generation zur ursprünglichen 19Del-EGFR-Mutation zurückkehrte. Es wurde bestätigt, dass der Patient genau die gleiche Mutation wie das Original aufweist (NM-00522.3 (EGFR): c.2236-2250del (p.Glu746-Ala750del), nachdem er eine Drittlinienbehandlung mit Chemotherapie erhalten hatte Entwicklung einer Sekundärresistenz gegen TKI der dritten Generation. Obwohl im letzten Gentest neue Mutationen auftraten, war der Haupttreiber immer noch die ursprüngliche Mutation. Die möglichen Resistenzmechanismen gegen Osimertinib umfassen sowohl EGFR-abhängige als auch EGFR-unabhängige Resistenzmechanismen, 9-13, aber die Mutation, die zur ursprünglichen 19Del-Mutation zurückkehrt, ist nicht enthalten.

Da die Häufigkeit der EGFR-19Del-Mutation vor und nach der Chemotherapie mit 0,33% im Plasma bzw. 78,91% im Gewebe bestätigt wurde, konnten wir nicht feststellen, ob die Chemotherapie zur Zunahme der beobachteten Häufigkeit der EGFR-19Del-Mutation beigetragen hatte. Weitere Studien sind erforderlich, um die Rolle von Chemotherapeutika oder antiangiogenen Arzneimitteln bei der Moderation von Mutationsänderungen zu veranschaulichen.

Die First-, Second- und Third-Line-Behandlungen für diesen Patienten wurden gemäß der Richtlinie verschrieben. Eine stabile Erkrankung wurde nach einer Third-Line-Chemotherapie mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin plus Bevacizumab erreicht, nachdem der Patient eine sekundäre Resistenz gegen TKI der dritten Generation entwickelt hatte. Leider setzte sich die Erkrankung trotz zweier weiterer Zyklen der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plus Bevacizumab fort. Nachdem eine fortschreitende Erkrankung berichtet wurde, erhielt der Patient TKIs der zweiten Generation (Afatinib) plus Bevacizumab als Viertlinienbehandlung und erreichte schließlich PR. Diese endgültige Behandlungsentscheidung wurde ohne explizite Anleitung aus der bestehenden Richtlinie getroffen. Diese Behandlungsentscheidung verlängerte erfolgreich das PFS und das Gesamtüberleben dieses Patienten mit Phase-IV-NSCLC. Diese Fallstudie zeigt eine mögliche neuartige Behandlungsoption, die in der zukünftigen klinischen Praxis und im Management von refraktärem Lungenkrebs in Betracht gezogen werden kann.

Afatinib als TKI der zweiten Generation ist ein irreversibler Inhibitor des EGFR- und HER2-Inhibitors und wurde zur Behandlung von TKI-naiven Patienten mit NSCLC mit sensitiver EGFR-Mutation oder Patienten mit NSCLC-Progression nach Cisplatin-basierter Chemotherapie zugelassen.15 PR wurde in diesem Fall nach der Behandlung mit Afatinib erhalten, möglicherweise aufgrund der Empfindlichkeit der Treiber-19Del-Mutation, obwohl die ERBB2-Amplifikation ebenfalls zur Empfindlichkeit beitragen könnte.

Schlussfolgerung

In diesem Fall handelt es sich um einen Patienten mit NSCLC im Stadium IV mit einer EGFR-19Del-Mutation, die aus einer sekundären T790M-Mutation stammt und auf Afatinib als Viertlinientherapie ansprach. Die Möglichkeit, dass das Treibermutationsgen nach einer Reihe von Veränderungen zur ursprünglichen Mutation zurückkehrt, wird angezeigt. Dieser Fall zeigt, dass eine Therapie, die auf das Haupttreibergen abzielt, ein Ansprechen auf die Behandlung wahrscheinlicher machen kann, wenn die Mutation über mehrere Behandlungslinien variiert. Es kann auch genetische erneute Tests während der Behandlung in Routineüberprüfung rechtfertigen, wenn mit Krankheitsprogression oder Rückfall konfrontiert.

Danksagung

Die Autoren danken allen Stationsangehörigen, die den Patienten versorgt haben, und den Mitarbeitern von Boehringer Ingelheim für ihre klinische Beratung und redaktionelle Unterstützung.

Förderung

Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation of China unterstützt (Grant No. 81673032).

Erklärung zu Interessenkonflikten

Keine Erklärung.

Anmerkungen des Autors