En 2012, Brenda Berchtold se estaba quedando sin opciones de tratamiento para el cáncer de mama cuando su oncólogo en Baltimore sugirió otra posibilidad: la inmunoterapia. Leisha Emens lideraba un ensayo clínico de Tecentriq (atezolizumab), y Berchtold recibía infusiones una vez cada tres semanas durante casi un año.
La madre de 55 años de edad, madre de dos hijos, había recibido un diagnóstico de cáncer en su seno derecho en 1986 después de sentir un bulto del tamaño de un guisante durante un autoexamen. Los resultados de una biopsia mostraron que el cáncer era negativo para el receptor de estrógeno, negativo para el receptor de progesterona y negativo para HER2, lo que significaba que tenía una forma agresiva de enfermedad conocida como cáncer de mama triple negativo. Se sometió a una lumpectomía seguida de radiación y disfrutó de siete años de remisión. Pero luego el cáncer volvió.
El cáncer de mama triple negativo no responde a las terapias hormonales ni a los medicamentos que se dirigen a la proteína HER2, y Berchtold soportó múltiples rondas de quimioterapia a lo largo de los años solo para ver que el cáncer finalmente regresa a su seno derecho. En 2009, se sometió a una mastectomía bilateral, pero un año después, las exploraciones mostraron evidencia de cáncer en los ganglios linfáticos y el esternón. Emens, que ahora es co-líder del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Centro Oncológico Hillman de UPMC en Pittsburgh, Pensilvania, sugirió que Berchtold se inscribiera en un ensayo de vacunas, pero su cáncer progresó mientras estaba en el ensayo. Fue entonces cuando Emens sugirió el juicio Tecentriq.
Finalmente, en 2013, Berchtold recibió buenas noticias después de 12 semanas de tratamiento. Los resultados de una tomografía computarizada revelaron una reducción significativa en el tamaño de sus tumores. También se sintió aliviada de que los efectos secundarios que experimentó de la inmunoterapia, como debilidad muscular, fatiga e hinchazón facial, eran mucho más tolerables que los que había experimentado durante la quimioterapia. Los síntomas eran el resultado de un efecto secundario común conocido como hipotiroidismo y podían tratarse con medicamentos. En 2016, las exploraciones no mostraron evidencia de enfermedad en su cuerpo.
«Fue como jugar a la lotería», dice Berchtold. «Durante años me había sentido fatigada y enferma porque entraba y salía de la quimioterapia, pero ahora sé lo que es sentirse normal. Tengo energía de nuevo.»
Berchtold formó parte de un ensayo clínico de fase 1 que impulsó nuevos ensayos clínicos para Tecentriq, un inhibidor de punto de control del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) que evita que las células cancerosas se escondan del sistema inmunitario. Aunque tomó el medicamento en monoterapia, estudios posteriores mostraron que el medicamento era más efectivo combinado con quimioterapia. En marzo, el medicamento se convirtió en la primera inmunoterapia aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en combinación con Abraxane (nab-paclitaxel), un tipo de quimioterapia, para pacientes con cáncer de mama triple negativo que no se puede extirpar quirúrgicamente y es localmente avanzado o metastásico. El otro requisito para recibir el medicamento es que las células inmunitarias en el tumor den positivo para la proteína PD-L1.
La aprobación se basó en los resultados del ensayo de fase 3 IMpassion 130, que incluyó a 902 pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico que recibieron quimioterapia con Tecentriq o placebo. El estudio mostró que en los pacientes con PD-L1 positivo, la mediana de supervivencia global para el grupo de inmunoterapia fue de 25 meses en comparación con 18 meses para el grupo de placebo.
«No hemos tenido muy buenas estrategias de tratamiento para el cáncer de mama triple negativo, y ver una mejora de más de nueve meses en la supervivencia general para una población que normalmente tiene de 12 a 18 meses de vida es realmente convincente», dice la Dra. Heather McArthur, directora médica de oncología de mama en el Centro Médico Cedars-Sinai de Los Ángeles. «Hay un entusiasmo increíble en la comunidad médica sobre las estrategias de inmunoterapia.»
MÉTODOS NOVEDOSOS PARA DESTAPAR EL CÁNCER
Aunque la comunidad del cáncer de mama está celebrando la aprobación, las inmunoterapias estaban disponibles años antes para pacientes con melanoma y cáncer de pulmón, riñón o vejiga. «Esto se debe a que es más probable que estos cánceres tengan proteínas altamente mutadas que el sistema inmunitario podría reconocer como extrañas», dice Emens. «Es menos probable que el cáncer de mama tenga muchas mutaciones.»Los cánceres que tienen más mutaciones suelen ser inducidos por la exposición a factores ambientales como la luz solar o el tabaquismo. El cáncer de mama no tiene una exposición carcinógena tan clara, dice Emens.
El cáncer de mama triple negativo, que representa entre el 15% y el 20% de todos los cánceres de mama, se ha tratado tradicionalmente con quimioterapia, que puede causar efectos secundarios como pérdida de cabello, náuseas, fatiga, neuropatía periférica y recuentos sanguíneos bajos. El cáncer de mama triple negativo fue la primera forma de la enfermedad a la que se dirigieron los ensayos de inmunoterapia porque estos tumores tienen niveles más altos de células T conocidas como linfocitos infiltrantes de tumores que pueden activarse con medicamentos inhibidores de puntos de control. En los primeros estudios, cuando se utilizó inmunoterapia como agente único, la tasa de respuesta fue de aproximadamente 10%, pero luego los investigadores comenzaron a combinar Tecentriq con quimioterapia y las tasas de respuesta mejoraron.
«Los datos de la pasión mostraron que la inmunoterapia tiene un papel en el cáncer de mama», dice la Dra. Jennifer Litton, oncóloga médica de mama del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston. «Ahora los investigadores están explorando los beneficios potenciales de combinar la inmunoterapia con otros tratamientos como la radiación, diferentes quimioterapias, vacunas y otras inmunoterapias.»
McArthur ha estudiado la combinación del inhibidor de puntos de control Keytruda (pembrolizumab) con radiación en pacientes con enfermedad triple negativa metastásica. «En este proceso, la radiación descompone el tumor en fragmentos tumorales, y esto desencadena una respuesta a medida que el sistema inmunitario intenta limpiar los escombros», dice McArthur. De los 17 pacientes en su estudio reciente, el 33% experimentó una respuesta parcial, y una mujer tuvo una respuesta tan excepcional que no tiene evidencia de enfermedad. Terminó el tratamiento hace más de un año y no requiere terapia de mantenimiento. Los resultados alentadores del estudio metastásico motivaron a McArthur y a sus colegas a explorar si la radiación con inmunoterapia podría beneficiar a los pacientes que reciben la combinación en las primeras etapas de la enfermedad.
Los investigadores también han estudiado las ventajas potenciales de combinar Keytruda con quimioterapia en mujeres con cáncer de mama en estadio temprano. En un estudio de fase 2, las mujeres con cáncer de mama triple negativo o receptor hormonal positivo/HER2 negativo en estadio 2 o 3 localmente avanzado recibieron quimioterapia sola o con Keytruda antes de la cirugía.
«Descubrimos que agregar inmunoterapia a la quimioterapia triplicó la probabilidad de una respuesta completa», dice la Dra. Rita Nanda, profesora asociada de medicina y directora de oncología médica de mama en la Universidad de Medicina de Chicago. «Eso significaba que no quedaba cáncer en el momento de la cirugía.»Los resultados condujeron a un ensayo en fase 3 en curso, y si este estudio confirma los resultados anteriores, esto podría convertirse en un nuevo estándar de atención para el cáncer de mama en estadio temprano, dice Nanda.
Aunque los efectos secundarios de las inmunoterapias por lo general son menos debilitantes que los de las quimioterapias, algunas pacientes pueden experimentar toxicidades graves debido a estos nuevos medicamentos, advierte la Dra. Elizabeth Mittendorf, directora del Programa de Inmunooncología de Mama del Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center en Boston. La diarrea o el dolor abdominal pueden ser un signo de colitis, y el empeoramiento de la tos, la dificultad para respirar o el dolor en el pecho pueden ser síntomas de neumonitis. Los problemas de glándulas hormonales y la hepatitis también son posibles efectos secundarios. Estos pacientes pueden necesitar interrumpir temporalmente la inmunoterapia hasta que se resuelvan sus problemas, o pueden requerir tratamiento con esteroides. «El personal de salud que atiende los teléfonos de estos pacientes debe tener un umbral diferente al de los síntomas resultantes de la quimioterapia», dice Mittendorf.
AMPLIAR LAS OPCIONES DE INMUNOTERAPIA
Las vacunas contra el cáncer de mama también han atraído la atención como otra estrategia para estimular una respuesta inmunitaria. Las células cancerosas a menudo tienen moléculas conocidas como antígenos en sus superficies, y las vacunas ayudan a las células T a «recordar» estas proteínas cuando es el momento de lanzar un ataque para prevenir la recurrencia. «Por sí solas, las vacunas que generan células T que nuestro grupo ha estado estudiando no son suficientes para estimular una respuesta inmunitaria que pueda eliminar un tumor, pero hemos presentado algunos datos que sugieren que las vacunas podrían funcionar bien con trastuzumab», dice Mittendorf. Herceptin (trastuzumab) es un anticuerpo monoclonal que se dirige a la proteína HER2 en el cáncer de mama.
Aunque Tecentriq ha sido aprobado como terapia inicial en combinación con quimioterapia para tratar el cáncer de mama metastásico positivo para PD-L1, los investigadores también están investigando enfoques novedosos para el momento de la inmunoterapia durante el tratamiento. Antoinette Tan, jefa de oncología médica de mama del Levine Cancer Institute de Atrium Health en Carolina del Norte, estaba interesada en explorar los beneficios potenciales de administrar quimioterapia sola antes de comenzar la combinación de quimioterapia e inmunoterapia. Dirige un ensayo clínico para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 negativo, y un grupo está recibiendo quimioterapia sola durante dos ciclos antes de incluir Keytruda. El segundo grupo está tomando ambos tratamientos por adelantado.
Los participantes también están proporcionando muestras de biopsia antes y después del tratamiento para que los investigadores puedan probar biomarcadores como PD-L1 y linfocitos con infiltración tumoral. «Con el uso de las muestras de tejido tumoral, esperamos identificar qué biomarcadores se pueden usar para predecir quién responderá mejor a las diferentes secuencias de tratamiento», dice Tan.
Janet Frazier, de 63 años, se unió recientemente a este ensayo clínico después de que múltiples rondas de diferentes quimioterapias no lograran detener una progresión reciente de la enfermedad. Frazier, que recibió un diagnóstico de cáncer de mama triple negativo en 2009, había disfrutado de seis años de remisión después de la quimioterapia, la cirugía y la radiación, pero luego descubrió un bulto en la parte posterior de la cabeza y otro en el abdomen.
«Me habían dicho que si el cáncer triple negativo responde al tratamiento y no vuelve en cinco años, las probabilidades de recurrencia disminuyen», dice Frazier.
Vio a su médico de familia y a un cirujano general, y ambos creían que tenía un quiste en la parte posterior de la cabeza y un lipoma graso, un tumor benigno, en el abdomen. Pero el dermatólogo de Frazier la instó a que le hicieran una biopsia de los bultos debido a su historial de cáncer. En 2016, Frazier se enteró de que los bultos dieron positivo para cáncer de mama triple negativo, y las exploraciones revelaron que el cáncer se había diseminado a sus pulmones, cerebro, abdomen y ganglios linfáticos.
«Nunca había soñado que mi cáncer volvería como protuberancias en la piel», dice Frazier, quien vive en Davidson, Carolina del Norte. «Fue una noticia devastadora.»
Tan consideró el ensayo Keytruda, pero Frazier no era elegible debido a los tumores en su cerebro. Después de dos años de quimioterapia, múltiples tratamientos de radiación para tumores cerebrales individuales y, finalmente, radiación para todo el cerebro, pudo participar. Frazier comenzó a recibir el fármaco de quimioterapia Taxol (paclitaxel) durante seis semanas y añadió Keytruda en diciembre de 2018. Después de seis semanas de inmunoterapia, escuchó buenas noticias por primera vez en 18 meses: los tumores se estaban estabilizando o encogiendo. Esa tendencia ha continuado.
En 2009, la oración de Frazier fue vivir lo suficiente para ver a su hijo, un estudiante de último año de la escuela secundaria, graduarse. Desde entonces, ha tenido la oportunidad de asistir a su graduación de la Academia Naval de los Estados Unidos y a la boda de su hija. «Estoy tan feliz de estar en el camino correcto», dice Frazier. «Tengo esperanza.»
Aunque historias como la suya fomentan una mayor exploración de las inmunoterapias, los investigadores reconocen que quedan muchas preguntas sin respuesta y muchos pacientes no responden a la inmunoterapia aprobada actualmente. En el estudio IMpassion, la mayoría de los más de 900 inscritos originales aún no han alcanzado los 25 meses de seguimiento, dice Mittendorf, y deben continuar siendo seguidos para los resultados clínicos.
«Necesitamos una mejor comprensión de quién responde y quién no a la inmunoterapia, quién desarrollará toxicidades, cómo tratar a los pacientes una vez que progresen en la inmunoterapia y cómo hacer que otros subtipos de cáncer sean susceptibles a la inmunoterapia», dice. «Pero la reciente aprobación de la FDA ha revitalizado el entusiasmo en el campo para continuar investigando estas estrategias de tratamiento.»