yksittäisten potilaiden heterogeeniset vastaukset samaan hoitoon ovat arkipäivää sekä biolääketieteellisessä tutkimuksessa että potilaiden hoidossa. Vaikka monet pitävät sitä näyttöön perustuvan lääketieteen hierarkian huippuna, rinnakkaisryhmien satunnaistetut kliiniset tutkimukset tarjoavat rajallista apua tähän rutiininomaiseen pulmaan. Niinpä näyttöön perustuvia hoitosuosituksia noudattavat kliinikot jätetään usein oman onnensa nojaan puuttumaan heterogeenisyyteen sekä hoidon tehossa että sivuvaikutuksissa. Kliinikkojen on tehtävä parhaat arvauksensa potilaan todennäköisestä vasteesta kliinisiin tutkimuksiin osallistuneiden keskimääräisen vasteen perusteella. Tämä ekstrapolointi on tuskin henkilökohtaista, tarkkaa tai datavetoista .
ytimessään täsmälääketiede etsii ratkaisuja tällaisiin haasteisiin. Personoidut kokeilumallit, jotka tunnetaan myös nimellä N-of-1-kokeet, on kehitetty tämän perustavanlaatuisen ongelman ratkaisemiseksi, mutta ne eivät ole vielä osa täsmälääketieteen arsenaalia. Tällä hetkellä näitä malleja käytetään harvoin kliinisessä käytännössä, todistusaineistossa tai ohjeiden muodostamisessa. Tässä selostus, me ilmaisemme perustelut laajemmalle käytölle näiden menetelmien hoitoon kroonisesti sairaita ja käyttäytymiseen haastoi potilaita; tarjoavat havaintoja siitä, miksi tämä lähestymistapa epäonnistui, mutta on otollinen nyt; ja ehdottaa tiekartta toiminnan painopisteet saavuttaa precision medicine visio tunnistaa parhaat hoidot jokaiselle potilaalle.
mitä N-of-1-tutkimukset ovat?
N-of-1-tutkimukset kuuluvat yhden koehenkilön kliinisiin tutkimusmalleihin, joiden tarkoituksena on selvittää, miten potilas reagoi eri hoito-ohjelmiin (mukaan lukien annostus). Yleisin muoto N-of – 1 kokeet käyttää useita crossover suunnittelu; useita altistuksia palautuville hoidoille annetaan satunnaisessa järjestyksessä, ja potilaan vastetta kullekin hoidolle voidaan verrata kaikkiin hänen muihin vasteisiinsa. Toisin sanoen hoitojaksot altistuvat satunnaistetusti potilaiden sijaan . Rinnakkaisten ryhmätutkimusten tapaan nämä tutkimukset voivat olla peitettyjä tai sokkoutettuja, niissä voidaan jakaa interventioita satunnaisesti, niissä voi olla useita aktiivisia vertailulääkkeitä ja niihin voi sisältyä lumelääke tai tavanomainen hoitovertailulääke. N-of-1-tutkimusten suorittamiseen kuuluu myös hoitotulosten ja haittavaikutusten tarkka arviointi, a priori-hypoteesit ja tilastolliset analyysit. Näin potilaat ja heidän lääkärinsä voivat määrittää mahdollisten hoitojen suhteelliset hyödyt ja haitat, jotka ovat heille tärkeitä . Tämä lähestymistapa eroaa tyypillisestä lähestymistavasta, jonka lääkärit ovat omaksuneet potilailleen optimaalisen hoidon määrittämiseksi. Toisin kuin hoito ja objektiivinen menetelmä N-of-1 tutkimuksissa, ”kokeet hoitoja” ovat yleensä epävirallisia, työllistävät yhden hoidon kerrallaan, arvioida vasteen epävirallisesti, ja määrittää, mikä hoito on ”onnistunut”.
n-of-1-tutkimukset ovat indikoituja vain, jos tietyt ehdot täyttyvät (Taulukko 1). Koska useita crossover suunnittelu, N-of-1 tutkimukset tyypillisesti ei voida käyttää akuutteihin tiloihin tai nopeasti eteneviä sairauksia. Sen sijaan N-of-1-tutkimukset soveltuvat parhaiten kroonisiin sairauksiin, joissa on mitattavissa olevia merkkejä hoidon tehokkuudesta tai haittavaikutuksista, esim., oireet tai biomarkkerit . N-of-1-tutkimuksissa arvioidulla hoidolla pitäisi mieluiten olla nopea vaikutus ja lyhyt elimistöstä poistumisaika, jotta varmistetaan, että uutta hoitoa testattaessa siirrettävät vaikutukset ovat vähäisiä .
nämä tutkimukset tuovat eniten arvoa potilaskeskeiselle hoidolle silloin, kun yksittäisen potilaan eri hoitovaihtoehtojen vertailevaan tehokkuuteen ja haittavaikutuksiin liittyy merkittävää epävarmuutta . Vaikka yksi epävarmuuden lähde on hoidon vaikutusten heterogeenisuus, epävarmuus voi johtua myös relevanttien rinnakkaisryhmiä koskevien kliinisten tutkimusten puutteesta, ristiriitaisista todisteista tai potilaan vähäisestä yleistettävyydestä. Lisäksi N-of-1-kokeet voivat olla hyödyllisiä, kun uusi hoito osoittaa marginaalista hyötyä verrattuna olemassa oleviin hoitoihin, mutta todennäköisillä kompromisseilla, jotka perustuvat kustannuksiin tai erilaisiin sivuvaikutuksiin.
yksilöidyt tutkimukset ovat johtaneet tietoon tulleisiin muutoksiin hoidossa, hoidon lopettamiseen tai alkuperäisen hoidon tehon varmistumiseen . Esimerkiksi eräässä tutkimuksessa, jossa 71 N-of-1-tutkimusta tehtiin kroonista kipua sairastaville potilaille, 46 potilasta (65 prosenttia) päätti muuttaa kipulääkitystään tulosten perusteella . Viimeisten 30 vuoden aikana yli 2 000 potilasta on osallistunut julkaistuihin N-of-1-tutkimuksiin, ja alle 10 prosenttia osallistujista valitsi hoitoja, jotka olivat ristiriidassa tulosten kanssa.
varhaisesta lupauksesta huolimatta yritykset n-of-1-kokeiden toteuttamiseksi ovat horjuneet. Tähän mennessä yksilölliset kokeet on suurelta osin tehty akateemisissa puitteissa tai apurahalla rahoitetun kliinisen tutkimuksen avulla. Yksittäisiä aktiivisuustaskuja lukuun ottamatta näitä kokeita tehdään harvoin, ja ne ovat kaukana kliinisessä lääketieteessä tavanomaisesta käytännöstä. Menetelmää ei esimerkiksi ole laajasti sisällytetty näyttöön perustuvaan lääketieteen opetussuunnitelmaan, ja se on edelleen monille tuntematon. Toinen syy, miksi N-of-1-tutkimuksia ei ole hyväksytty laajalti, voi olla se, että ne eivät ole riittävän houkuttelevia potilaille tai lääkäreille perustelemaan niiden suunnitteluun ja toteuttamiseen tarvittavia kustannuksia ja vaivaa. Lisäksi n-of-1-kokeiden menetelmät ja käyttötapaukset ymmärretään usein väärin tai toteutetaan väärin. Nämä tekijät heikentävät vauhtia tällaisen lähestymistavan sisällyttämiseksi laajemmin tavanomaiseen kliiniseen hoitoon laadun, tulosten ja potilaskeskeisen hoidon parantamiseksi.
Täsmälääketieteen aikakaudella
viime vuosikymmenen aikana suuntaus kohti täsmälääketiedettä ja potilaskeskeistä terveydenhuoltoa on uudistanut intoa n-of-1-tutkimuksiin. Sähköisten terveystietojen ja mobiiliterveysteknologian edistysaskeleet parantavat entisestään teknologista perustaa tiukempien lähestymistapojen omaksumiselle hoitotulosten arvioimiseksi ja kunkin potilaan hoitosuunnitelmien optimoimiseksi . Asiantuntijat ehdottavat yhä useammin, että täsmäterveydenhuolto voidaan saavuttaa mittakaavalla hyödyntämällä tietotekniikkaa, luomalla määriteltyjä potilasprofiileja ja soveltamalla ”massaräätälöintistrategioita”. Tällaisia strategioita käytetään laajasti liiketoimintasektoreilla tuotteiden liittämiseksi paremmin asiakkaiden erityistarpeisiin. Tarjoamalla vaihtoehtoja yksilöllisten kokeiden toteuttamiseksi hoitopisteissä mahdollisimman vähäisin lisätoimin potilaat ja kliinikot voisivat nopeammin suunnitella ja toteuttaa omia kokeitaan. Terveydenhuoltojärjestelmän näkökulmasta räätälöidyn, tarkan potilaskeskeisen hoidon tarjoaminen tarjoaa mahdollisuuden samanaikaisesti parantaa hoidon laatua, vähentää tehottomuutta ja edistää jatkuvaa oppimista kohti arvokasta hoitoa.
Toimenpideprioriteetit yksilöllisten kokeiden roolin laajentamiseksi
yksilöllisten kokeiden roolin laajentamiseksi ja niiden sisällyttämiseksi paremmin evidence-genesis-työkaluihimme ehdotamme neljää toimintalinjaa tälle alalle (KS.Taulukko 2).
määrittele ensin systemaattisesti suuritehoiset, suuren kysynnän kliiniset alueet yksilöityjä tutkimuksia varten. Vaikka aiemman kokemuksen perusteella on ehdotettu useita alueita, ei ole tehty systemaattista skannausta kattavan luettelon löytämiseksi kliinisistä käyttötapauksista. Kliiniset alueet, jotka voisivat hyötyä eniten N-of-1-kokeista, liittyvät todennäköisesti korkean taakan, korkean esiintyvyyden, kalliiden häiriöiden tai oireiden hallintaan, kuten krooninen kipu, diabetes, niveltulehdus, masennus, lihavuus, tupakointi, dementia, lievä kilpirauhasen vajaatoiminta, hypertensio, geneerinen vs. kauppanimi lääkkeiden käyttö, astma, hyperlipidemia ja unettomuus.
toiseksi, rakenna yksilöllisiä kokeilutoteutusalustoja ja resursseja. Tällä hetkellä on olemassa muutamia resursseja ja ohjelmistotyökaluja, jotka on tarkoitettu henkilökohtaisten kokeiden suorittamiseen, hallintaan ja analysointiin. Kliinikoille, jotka ovat kiinnostuneita n-of-1-tutkimusten sisällyttämisestä kliiniseen käytäntöön, on kehitettävä henkilökohtainen kokeilualusta, jonka avulla käyttäjät voivat muokata kokeilumalleja käyttötapauksen mukaan. Yhteinen palvelu, joka toimittaa mittatilaustyönä valmistettuja kokeiluprototyyppejä, käyttää omaa apteekkia ja helpottaa tiedonkeruuta ja analyysejä, saattaa parhaiten vähentää logistisia ja kustannusesteitä laajaan käyttöönottoon. Tällainen infrastruktuuri voi ajan mittaan edistää menestyksekkäiden tukipalvelujen ja liikkuvien terveyssovellusten kehittämistä, jotka sekä helpottavat N-of-1-kokeita että vähentävät teknisiä esteitä ja täytäntöönpanokustannuksia.
kolmas muodostaa sidosryhmäyhteisöjä tiedottaakseen parhaista käytännöistä ja politiikoista. Vaikka yksilölliset tutkimusmenetelmät ovat hieman kypsiä tutkimuksen kannalta, integrointi kliiniseen käytäntöön vaatii huomattavasti lisätyötä. Parempi ymmärrys olosuhteista, joissa potilaat olisivat kiinnostuneita yksilöllisistä kokeista, edistää myös vaikutusalojen parempaa ymmärtämistä . Kysymykset, kuten suostumusta koskevat parhaat käytännöt, Yksityisyyden suoja ja tietojen siirrettävyys, ovat edelleen ratkaisematta. Lisäksi terveydenhuollon toimitusorganisaatiot ovat myös kiinnostuneita kustannuksista, vastuusta, laaturaportoinnista ja korvausmekanismeista. Politiikka-ja liiketoimintamaisemat ovat edelleen levällään. Jopa niille, jotka haluavat nopeuttaa yksilöllisten kokeilujen käyttöönottoa hoidon parantamiseksi, tarvitaan strateginen allianssi, joka mahdollistaa monipuolisen sidosryhmien—erityisesti potilaiden—panoksen pohjustamiseksi.
neljänneksi, meidän on rakennettava avoin, läpinäkyvä, syvä fenotyyppitietopankki, johon N-of-1-koetietoja voidaan tallettaa. N-of-1-tutkimusten yhdistäminen kvantitatiivisesti voisi tarjota kiehtovia vertailevia tehokkuusnäkymiä lähestymistavassa, joka on tehokkaampi kuin perinteiset ryhmien väliset satunnaistetut kontrolloidut kokeet. Tutkijat voisivat johtaa fenotyyppejä empiirisesti n-of-1-tutkimustietojen perusteella ja ymmärtää paremmin hoidon vastaajien ainutlaatuisuuden verrattuna vastaamattomiin. Tässä tietokannassa voitaisiin myös louhia hoitovasteita, koska yhden potilaan yksilöllinen reagointikyky useiden hoitojaksojen altistukseen olisi käytettävissä.
johtopäätös
yksilöidyt kokeet voivat auttaa potilaita ja kliinikkoja tekemään päätöksiä, jotka perustuvat luotettavaan näyttöön perustuvaan tietoon, joka on ainutlaatuinen yksittäiselle potilaalle-lääkärille juuri nyt. Tänä teknologian valtavien edistysaskelten aikakautena on ratkaisevan tärkeää tarmottaa investointejamme oikean hoidon tarjoamiseksi oikeaan aikaan oikealle potilaalle. Huolimatta kasvavasta kiinnostuksesta käyttää n-of-1-kokeita hoidon johtamisen ohjaamiseksi, tarvitaan enemmän työtä sidosryhmien sitouttamiseksi terveydenhuollon ekosysteemiin, jotta voidaan tiedottaa käyttötapauksista ja henkilökohtaisten kokeilujen arvolupauksesta. Potilaiden, ensisijaisten hoitopalvelujen tarjoajien, vakuutusyhtiöiden, valtion virastojen ja teollisuuden sisällyttäminen on tehtävä yhteistyössä suunniteltaessa, arvioitaessa ja sisällyttämällä yksilölliset kokeet kliiniseen hoitopalveluun, meidän todistusaineistoon ja tarkkuuslääketieteen liikkeeseen.
osallistu keskusteluun!
Twiittaa tämä! Uusi käyttäjältä @theNAMedicine: Expanding the Role of n-of-1 Trials in the Precision Medicine Era: Priorities and Practical Considerations: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Tweet this! N-of-1-kokeet ovat kaukana lääketieteen normaalista käytännöstä – mutta näiden yksilöllisten kokeiden laajempi toteuttaminen voisi siirtää hoidon kohti täsmäterveyttä: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Tweet this! Korkean taakan, korkean esiintyvyyden ja korkean kustannustason häiriöt voisivat hyötyä eniten N-of-1-tutkimusten tuloksista, mikä johtaisi tehokkaampaan ja tehokkaampaan hoitoon: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Tweet this! N-of-1-kokeista voi saada tietoa, jonka avulla kliinikot voivat laatia yksilölliset hoitosuunnitelmat tärkeimmälle potilaalle: edessä olevalle potilaalle: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Tweet this! N-of-1-tutkimusten toteuttaminen tiettyjen potilaiden tarpeiden ymmärtämiseksi voisi edistää täsmälääketiedettä, mutta edellyttää monitieteisten sidosryhmien sitoutumista: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
lataa alla oleva grafiikka ja jaa ne sosiaalisessa mediassa!
- Schork, N. J. 2015. Henkilökohtainen lääketiede: Yhden henkilön kokeiden aika. Nature 520: 609-611. Saatavilla osoitteessa https://www.nature.com/news/personalized-medicine-time-for-one-person-trials-1.17411 (julkaistu 2. syyskuuta 2020).
- Kravitz R., ja N. Duan, toim., ja päättää Methods Center N-of-1 Ohjauspaneeli (N. Duan, I. Eslick, N. B. Gabler, H. C. Kaplan, R. L. Kravitz, E. B. Larson, W. D. Pace, C. H. Schmid, I. Sim ja S. Vohra). 2014. N-of-1-kokeilujen suunnittelu ja toteutus: käyttäjän opas. AHRQ Publication No. 13 (14)-EHC122-EF. Rockville, MD: terveydenhuollon tutkimus-ja Laatuvirasto. Saatavilla: https://eff ectivehealthcare.ahrq.gov/topics/n-1-trials/research-2014-5 (accessed September 2, 2020).
- Guyatt, G., D. Sackett, J. Adachi, R. Roberts, J. Chong, D. Rosenbloom ja J. Keller. 1988. A clinician ’ s guide for conducting randomized trials in individual patients. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l ’ Association medicale canadienne 139: 497-503. Saatavilla: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1268200/ (accessed September 2, 2020)
- Mirza, R., S. Punja, S. Vohra ja G. Guyatt. 2017. N-of-1-kokeiden historia ja kehitys. Journal of the Royal Society of Medicine 110: 330-340. https://doi.org/10.1177/0141076817721131
- Nikles, C. J., M. Yelland, P. P. Glasziou ja C. Del Mar. 2005. Do individualized lääkitys tehokkuutta testit (n-of-1 tutkimukset) muuttaa kliinisiä päätöksiä siitä, mitä lääkkeitä käyttää nivelrikko ja krooninen kipu? American Journal of Therapeutics 12: 92-97. https://doi.org/0.1097/00045391-200501000-00012
- Neuvosto, N. R. 2011. Toward precision medicine: Building a knowledge network for biolääketieteellinen research and a new taxonomy of disease. Washington, DC: National Academies Press. Saatavilla: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22536618/ (julkaistu 2. syyskuuta 2020).