Heterogene Reaktionen auf die gleiche Therapie bei einzelnen Patienten sind sowohl in der biomedizinischen Forschung als auch in der Patientenversorgung an der Tagesordnung. Obwohl sie von vielen als Höhepunkt der evidenzbasierten Medizinhierarchie angesehen werden, bieten randomisierte klinische Parallelgruppenstudien nur begrenzte Hilfe bei diesem Routinedilemma. Daher werden Kliniker, die evidenzbasierte Behandlungsrichtlinien befolgen, häufig sich selbst überlassen, um die Heterogenität sowohl der Behandlungswirksamkeit als auch der Nebenwirkungen anzugehen. Kliniker müssen ihre besten Vermutungen über die wahrscheinliche Reaktion eines Patienten auf der Grundlage der durchschnittlichen Reaktion der Teilnehmer an klinischen Studien anstellen. Diese Extrapolation ist kaum personalisiert, präzise oder datengetrieben .
Im Kern sucht die Präzisionsmedizin nach Lösungen für solche Herausforderungen. Personalisierte Studiendesigns, auch bekannt als N-of-1-Studien, wurden entwickelt, um dieses grundlegende Problem anzugehen, sind aber noch nicht Teil des Arsenals der Präzisionsmedizin. Gegenwärtig werden diese Designs selten in der klinischen Praxis, in der Evidenzgenese oder bei der Bildung von Richtlinien verwendet. In diesem Kommentar, Wir artikulieren die Gründe für einen breiteren Einsatz dieser Methoden zur Behandlung chronisch kranker und verhaltensgestörter Patienten; bieten Beobachtungen darüber an, warum dieser Ansatz gescheitert ist, aber jetzt opportun ist; und schlagen Sie eine Roadmap mit Aktionsprioritäten vor, um die Vision der Präzisionsmedizin zu verwirklichen, die besten Behandlungen für jeden Patienten zu identifizieren.
Was sind N-of-1-Studien?
N-of-1-Studien gehören zu einer Familie von klinischen Studiendesigns mit einem Probanden, die darauf abzielen, festzustellen, wie ein Patient auf verschiedene Behandlungsschemata (einschließlich Dosierung) anspricht. Die häufigste Form von N-of-1-Studien verwendet ein Multiple-Crossover-Design; Mehrfachexpositionen gegenüber reversiblen Behandlungen werden in zufälliger Reihenfolge gegeben, und die Reaktion des Patienten auf jede Behandlung kann mit jeder seiner anderen Reaktionen verglichen werden. Mit anderen Worten, Zeiträume der Behandlung Exposition sind randomisiert, anstatt Patienten . Ähnlich wie bei parallelen Gruppenstudien können diese Studien maskiert oder verblindet sein, eine zufällige Zuordnung von Interventionen aufweisen, mehrere aktive Komparatoren aufweisen und einen Placebo- oder Usual-Care-Komparator enthalten. Die Durchführung von N-of-1-Studien umfasst auch eine strenge Bewertung der Behandlungsergebnisse und Nebenwirkungen, A-priori-Hypothesen und statistische Analysen. Dies ermöglicht es Patienten und ihren Ärzten, den relativen Nutzen und Schaden möglicher Behandlungen zu bestimmen, die für sie von Bedeutung sind . Dieser Ansatz unterscheidet sich von dem typischen Ansatz, den Kliniker verfolgen, um die optimale Behandlung für ihre Patienten zu bestimmen. Im Gegensatz zur reglementierten und objektiven Methode der N-of-1-Studien sind „Therapiestudien“ in der Regel informell, verwenden jeweils eine einzige Behandlung, bewerten das Ansprechen informell und bestimmen, welche Behandlung „erfolgreich“ ist.
N-of-1-Versuche sind nur angezeigt, wenn bestimmte Bedingungen erfüllt sind (Tabelle 1). Aufgrund des Multiple-Crossover-Designs können N-of-1-Studien typischerweise nicht für akute Zustände oder schnell fortschreitende Krankheiten verwendet werden. Stattdessen sind N-of-1-Studien am besten auf chronische Erkrankungen anwendbar, die messbare Marker für die Wirksamkeit der Behandlung oder Nebenwirkungen aufweisen, z. Symptome oder Biomarker . Die in N-of-1-Studien bewertete Behandlung sollte idealerweise einen schnellen Wirkungseintritt sowie eine kurze Auswaschperiode aufweisen, um sicherzustellen, dass bei der Prüfung einer neuen Behandlung nur wenige Verschleppungseffekte auftreten .
Diese Studien bringen den größten Nutzen für die patientenzentrierte Versorgung, wenn erhebliche Unsicherheiten hinsichtlich der vergleichenden Wirksamkeit und der nachteiligen Auswirkungen auf mehrere Behandlungsoptionen für einen einzelnen Patienten bestehen . Obwohl eine Quelle der Unsicherheit die Heterogenität der Behandlungseffekte ist, kann sich die Unsicherheit auch aus dem Fehlen relevanter klinischer Parallelgruppenstudien, widersprüchlicher Evidenz oder eingeschränkter Verallgemeinerbarkeit für den jeweiligen Patienten ergeben. Darüber hinaus können N-of-1-Studien nützlich sein, wenn eine neue Therapie marginale Vorteile gegenüber bestehenden Behandlungen zeigt, aber mit wahrscheinlichen Kompromissen basierend auf Kosten oder verschiedenen Nebenwirkungen.
Personalisierte Studien haben zu fundierten Änderungen der Behandlung, zum Absetzen der Behandlung oder zur Bestätigung der Wirksamkeit der ursprünglichen Behandlung geführt . Zum Beispiel in einer Studie von 71 N-of-1-Studien für Patienten mit chronischen Schmerzen, 46 Patienten (65 Prozent) beschlossen, ihre Schmerzmittel auf der Grundlage der Ergebnisse zu ändern . In den letzten 30 Jahren haben mehr als 2.000 Patienten an veröffentlichten N-of-1-Studien teilgenommen, und weniger als 10 Prozent der Teilnehmer wählten Behandlungen, die mit den Ergebnissen unvereinbar waren.
Trotz des frühen Versprechens sind die Bemühungen, N-of-1-Versuche durchzuführen, ins Stocken geraten. Bis heute wurden personalisierte Studien weitgehend in akademischen Umgebungen oder durch zuschussfinanzierte klinische Forschung durchgeführt. Abgesehen von isolierten Aktivitätstaschen werden diese Studien selten durchgeführt und sind weit entfernt von der Standardpraxis in der klinischen Medizin. Zum Beispiel wurde die Methode nicht in den Lehrplan für evidenzbasierte Medizin aufgenommen und bleibt vielen unbekannt. Ein weiterer Grund, warum N-of-1-Studien nicht weit verbreitet sind, könnte darin liegen, dass sie für Patienten oder Kliniker nicht attraktiv genug sind, um die Kosten und den Aufwand zu rechtfertigen, die für die Konzeption und Implementierung erforderlich sind. Darüber hinaus werden die Methodik und Anwendungsfälle von N-of-1-Studien häufig missverstanden oder falsch implementiert. Diese Faktoren untergraben die Dynamik für die Einbeziehung eines solchen Ansatzes in die klinische Standardversorgung, um die Qualität, die Ergebnisse und die patientenzentrierte Versorgung zu verbessern.
Erneuerte Dynamik in der Ära der Präzisionsmedizin
Im letzten Jahrzehnt hat die Bewegung in Richtung Präzisionsmedizin und patientenzentrierter Gesundheitsversorgung die Begeisterung für N-of-1-Studien erneuert. Fortschritte in der elektronischen Patientenakte und der mobilen Gesundheitstechnologie verbessern die technologische Grundlage für die Einbettung strengerer Ansätze zur Beurteilung der Behandlungsergebnisse und zur Optimierung der Behandlungspläne für jeden Patienten . Experten gehen zunehmend davon aus, dass eine präzise Gesundheitsversorgung durch den Einsatz von Informationstechnologie, die Erstellung definierter Patientenprofile und die Anwendung von „Mass Customization“ -Strategien in großem Maßstab erreicht werden kann. Solche Strategien werden in Geschäftsbereichen häufig eingesetzt, um Produkte besser mit spezifischen Kundenbedürfnissen zu verbinden. Das Angebot von Optionen zur Implementierung personalisierter Studien am Point of Care mit minimalem zusätzlichen Aufwand würde es Patienten und Klinikern ermöglichen, ihre eigenen Studien schneller zu entwerfen und umzusetzen. Aus Sicht des Gesundheitssystems bietet die Bereitstellung einer individuelleren, präziseren, patientenzentrierten Versorgung das Potenzial, gleichzeitig die Versorgungsqualität zu verbessern, Ineffizienzen zu reduzieren und kontinuierliches Lernen in Richtung einer hochwertigen Versorgung zu fördern.
Aktionsprioritäten zur Erweiterung der Rolle personalisierter Studien
Um die Rolle personalisierter Studien zu erweitern und sie besser in unsere evidenzbasierten Instrumente einzubetten, schlagen wir vier Aktionsprioritäten für diesen Bereich vor (siehe Tabelle 2).
Definieren Sie zunächst systematisch klinische Bereiche mit hohem Einfluss und hoher Nachfrage für personalisierte Studien. Obwohl auf der Grundlage früherer Erfahrungen mehrere Bereiche vorgeschlagen wurden, gab es keinen systematischen Scan, um eine umfassende Liste klinischer Anwendungsfälle zu identifizieren. Die klinischen Bereiche, die am meisten von N-of-1-Studien profitieren könnten, umfassen wahrscheinlich die Behandlung von Erkrankungen oder Symptomen mit hoher Belastung, hoher Prävalenz und hohen Kosten, wie chronische Schmerzen, Diabetes, Arthritis, Depression, Fettleibigkeit, Rauchen, Demenz, leichte Hypothyreose, Bluthochdruck, generische versus Handelsname Medikation, Asthma, Hyperlipidämie und Schlaflosigkeit.
Zweitens erstellen Sie personalisierte Testimplementierungsplattformen und -ressourcen. Derzeit gibt es nur wenige Ressourcen und Softwaretools für die Durchführung, Verwaltung und Analyse personalisierter Studien. Für Kliniker, die daran interessiert sind, N-of-1-Studien in ihre klinische Praxis einzubetten, muss eine personalisierte Studienplattform entwickelt werden, mit der Benutzer Studiendesigns entsprechend dem Anwendungsfall anpassen können. Ein gemeinsamer Dienst, der maßgeschneiderte Versuchsprototypen bereitstellt, eine dedizierte Apotheke verwendet und die Datenerfassung und -analyse erleichtert, kann die logistischen und Kostenbarrieren für eine breite Implementierung am besten verringern. Im Laufe der Zeit kann eine solche Infrastruktur die Entwicklung erfolgreicher unterstützender Dienste und mobiler Gesundheitsanwendungen fördern, die sowohl N-of-1-Studien erleichtern als auch technische Barrieren und Implementierungskosten senken.
Drittens bilden Sie Multi-Stakeholder-Kollaborationen, um Best Practices und Richtlinien zu informieren. Obwohl personalisierte Studienmethoden aus forschungstechnischer Sicht etwas ausgereift sind, erfordert die Integration in die klinische Praxis erhebliche weitere Arbeiten. Ein besseres Verständnis der Umstände, unter denen Patienten an personalisierten Studien interessiert wären, wird auch ein besseres Verständnis der Bereiche mit hohem Einfluss fördern . Fragen wie Best Practices in Bezug auf Einwilligung, Datenschutz und Datenübertragbarkeit bleiben ungelöst. Des Weiteren, Organisationen im Gesundheitswesen werden auch an Fragen der Kosten interessiert sein, Haftung, Qualitätsberichterstattung, und Erstattungsmechanismen. Die politischen und geschäftlichen Rahmenbedingungen bleiben weit offen. Selbst für diejenigen, die die Einführung personalisierter Studien zur Verbesserung der Versorgung beschleunigen möchten, ist eine strategische Allianz erforderlich, die den Beitrag verschiedener Interessengruppen — insbesondere der Patienten — ermöglicht, um den Grundstein zu legen.
Viertens müssen wir eine offene, transparente, tiefe Phänotypdatenbank aufbauen, in der N-of-1-Studiendaten hinterlegt werden können. Die quantitative Bündelung von N-of-1-Studien könnte faszinierende Erkenntnisse über die vergleichende Wirksamkeit in einem Ansatz liefern, der effizienter ist als herkömmliche randomisierte kontrollierte Studien zwischen den Gruppen. Wissenschaftler könnten Phänotypen empirisch aus N-of-1-Studiendaten ableiten und die Einzigartigkeit von Therapie-Respondern im Vergleich zu Non-Respondern besser verstehen. Off-Target-Therapieantworten könnten auch in dieser Datenbank abgebaut werden, da die einzigartige Reaktionsfähigkeit eines Patienten auf mehrere Zeiträume der Therapieexposition verfügbar wäre.
Fazit
Mit dem Fokus auf die Bestimmung der richtigen Therapie, die die Ergebnisse und Werte optimiert, die für jeden einzelnen Patienten von Bedeutung sind, können personalisierte Studien Patienten und Klinikern helfen, Entscheidungen zu treffen, die auf evidenzbasierten Informationen mit hoher Integrität beruhen, die für den einzelnen Patienten eindeutig relevant sind – den Patienten, der sich gerade vor dem Kliniker befindet. In dieser Zeit enormer technologischer Fortschritte ist es entscheidend, unsere Investitionen in die richtige Versorgung des richtigen Patienten zur richtigen Zeit zu tätigen. Trotz des wachsenden Interesses an der Verwendung von N-of-1-Studien als Leitfaden für das Pflegemanagement ist mehr Arbeit erforderlich, um die Interessengruppen im gesamten Gesundheitswesen einzubeziehen, um die Anwendungsfälle und das Wertversprechen für personalisierte Studien zu ermitteln. Die Einbeziehung von Patienten, Hausärzten, Versicherern, Regierungsbehörden und der Industrie muss bei der Gestaltung, Bewertung und Einbeziehung personalisierter Studien in den klinischen Pflegedienst, in unsere Evidenzbasis und in die Präzisionsmedizin-Bewegung mitwirken.
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