heterogene reaktioner på den samme terapi blandt individuelle patienter er almindelige i både biomedicinsk forskning og patientpleje. På trods af at mange betragtes som toppen af det evidensbaserede medicinhierarki, parallelle gruppe randomiserede kliniske forsøg giver begrænset hjælp til dette rutinemæssige problem. Således overlades klinikere, der følger evidensbaserede behandlingsretningslinjer, ofte til deres egne enheder for at tackle heterogenitet i både behandlingseffektivitet og bivirkninger. Klinikere skal gøre deres bedste gæt på en patients sandsynlige respons baseret på det gennemsnitlige svar fra deltagerne i kliniske forsøg. Denne ekstrapolering er næppe personlig, præcis eller datadrevet .
i sin kerne søger præcisionsmedicin løsninger på sådanne udfordringer. Personaliserede forsøgsdesign, også kendt som N-of-1-Forsøg, er udviklet til at løse dette grundlæggende problem, men er endnu ikke en del af arsenalet for præcisionsmedicin. I øjeblikket anvendes disse designs sjældent i klinisk praksis, i evidens-genesis eller i dannelsen af retningslinjer. I denne kommentar, vi formulerer begrundelsen for bredere anvendelse af disse metoder til håndtering af kronisk syge og adfærdsmæssigt udfordrede patienter; tilbyde observationer om, hvorfor denne tilgang blev grundlagt, men er passende nu; og foreslå en køreplan over handlingsprioriteter for at opnå præcisionsmedicins vision for at identificere de bedste behandlinger for hver patient.
Hvad er N-of-1 Forsøg?
N-of-1-Forsøg tilhører en familie af kliniske forsøgsdesign med en enkelt person, der sigter mod at bestemme, hvordan en patient reagerer på forskellige behandlingsregimer (inklusive dosering). Den mest almindelige form for N-of-1-Forsøg bruger et multiple crossover-design; flere eksponeringer for reversible behandlinger gives i tilfældig rækkefølge, og patientens respons på hver behandling kan sammenlignes med hvert af hans eller hendes andre svar. Med andre ord er tidsperioder for behandlingseksponering randomiseret snarere end patienter . I lighed med parallelle gruppeforsøg kan disse forsøg maskeres eller blindes, have en tilfældig fordeling af interventioner, har flere aktive komparatorer og inkluderer en placebo eller sædvanlig plejekomparator. Udførelsen af N-of-1-Forsøg inkluderer også streng vurdering af behandlingsresultater og bivirkninger, a priori hypoteser og statistiske analyser. Dette gør det muligt for patienter og deres klinikere at bestemme de relative fordele og skader ved mulige behandlinger, der betyder noget for dem . Denne tilgang adskiller sig fra den typiske tilgang, som klinikere har vedtaget for at bestemme den optimale behandling for deres patienter. I modsætning til den regimenterede og objektive metode til N-of-1-Forsøg er “forsøg med terapier” normalt uformelle, anvender en enkelt behandling ad gangen, vurderer svaret uformelt og bestemmer, hvilken behandling der er “vellykket”.
N-of-1-Forsøg er kun indiceret, når visse betingelser er opfyldt (tabel 1). På grund af det multiple crossover-design kan n-of-1-Forsøg typisk ikke bruges til akutte tilstande eller hurtigt progressive sygdomme. I stedet er N-of-1-Forsøg mest anvendelige til kroniske tilstande, der har målbare markører for behandlingseffektivitet eller bivirkninger, f. eks. symptomer eller biomarkører . Behandling vurderet i n-of-1-Forsøg bør ideelt set have hurtig indsættende virkning samt en kort udvaskningsperiode for at sikre få overførselseffekter, når en ny behandling testes .
disse forsøg bringer mest værdi til patientcentreret pleje, når der er betydelig usikkerhed omkring den komparative effektivitet og bivirkninger på tværs af flere behandlingsmuligheder for en individuel patient . Selvom en kilde til usikkerhed er heterogeniteten af behandlingseffekter, kan usikkerhed også skyldes manglen på relevante kliniske forsøg med parallel gruppe, modstridende beviser eller begrænset generaliserbarhed for den aktuelle patient. Derudover kan n-of-1-Forsøg være nyttige, når en ny terapi viser marginale fordele i forhold til eksisterende behandlinger, men med sandsynlige afvejninger baseret på omkostninger eller forskellige bivirkninger.
personaliserede forsøg har ført til informerede ændringer i behandlingen, ophør af behandlingen eller bekræftelse af effektiviteten af den oprindelige behandling . For eksempel besluttede 46 patienter (65 procent) i en undersøgelse af 71 N-of-1-Forsøg for patienter med kronisk smerte at ændre deres smertestillende medicin baseret på resultaterne . I løbet af de sidste 30 år har mere end 2.000 patienter deltaget i offentliggjorte N-of-1-forsøg, og færre end 10 procent af deltagerne valgte behandlinger, der var uforenelige med resultaterne.
trods tidligt løfte har bestræbelserne på at gennemføre N-of-1 Forsøg vaklet. Til dato er personaliserede forsøg stort set blevet gennemført i akademiske omgivelser eller gennem tilskudsfinansieret klinisk forskning. Bortset fra isolerede aktivitetslommer udføres disse forsøg sjældent og er langt fra standardpraksis inden for Klinisk Medicin. For eksempel er metoden ikke bredt inkluderet i den evidensbaserede medicinplan og forbliver ukendt for mange. En anden grund til, at n-of-1-Forsøg ikke er blevet bredt vedtaget, kan være, at de ikke er tilstrækkeligt tiltalende for patienter eller klinikere til at retfærdiggøre de omkostninger og kræfter, der er nødvendige for at designe og implementere dem. Yderligere, metodologi og brugstilfælde af N-of-1-Forsøg misforstås ofte eller implementeres forkert. Disse faktorer underminerer fremdriften for at inkorporere en sådan tilgang mere bredt i standard klinisk pleje for at forbedre kvaliteten, resultater, og patientcentreret pleje levering.
fornyet Momentum i Præcisionsmedicinens æra
i løbet af det sidste årti har bevægelsen mod præcisionsmedicin og patientcentreret sundhedspleje fornyet entusiasme for N-of-1-Forsøg. Fremskridt inden for elektroniske sundhedsjournaler og mobil sundhedsteknologi forbedrer yderligere den teknologiske understøttelse af indlejring af strengere tilgange til vurdering af behandlingsresultater og optimering af behandlingsplaner for hver patient . Eksperter antyder i stigende grad, at præcision sundhedspleje kan opnås i skala ved at udnytte informationsteknologi, skabe definerede patientprofiler og anvende “massetilpasningsstrategier”. Sådanne strategier anvendes i vid udstrækning i erhvervssektorer for bedre at forbinde produkter til specifikke kundebehov. At tilbyde muligheder for implementering af personaliserede forsøg på plejepunkter med minimal ekstra indsats ville give patienter og klinikere mulighed for hurtigere at designe og implementere deres egne forsøg. Fra et sundhedssystems synspunkt giver tilvejebringelse af mere tilpasset, præcis patientcentreret pleje potentialet til samtidig at forbedre plejekvaliteten, reducere ineffektivitet og fremme kontinuerlig læring mod pleje af høj værdi.
Handlingsprioriteter for at udvide rollen som personaliserede forsøg
for at udvide rollen som personaliserede forsøg og mere korrekt integrere dem i vores evidens-genesis-værktøjer foreslår vi fire handlingsprioriteter for området (se tabel 2).
først skal du systematisk definere kliniske områder med høj effekt og høj efterspørgsel til personaliserede forsøg. Selvom flere områder er blevet foreslået baseret på tidligere erfaringer, der har ikke været en systematisk scanning for at identificere en omfattende liste over kliniske brugssager. De kliniske områder, der kan drage mest fordel af N-of-1-forsøg, involverer sandsynligvis håndtering af høj byrde, høj prævalens, høje omkostningsforstyrrelser eller symptomer, såsom kronisk smerte, diabetes, gigt, depression, fedme, rygning, demens, mild hypothyreoidisme, hypertension, generisk versus brug af handelsnavn medicin, astma, hyperlipidæmi, og søvnløshed.
for det andet, opbygge personlige forsøg implementering platforme og ressourcer. I øjeblikket er der få ressourcer og værktøjer, der er udpeget til at gennemføre, styre og analysere personlige forsøg. For klinikere, der er interesserede i at indlejre N-of-1-forsøg i deres kliniske praksis, skal der udvikles en personlig prøveplatform, der giver brugerne mulighed for at tilpasse forsøgsdesign i henhold til brugssagen. En delt tjeneste, der leverer specialbyggede prøveprototyper, bruger et dedikeret apotek, og letter dataindsamling og analyser kan bedst reducere logistiske og omkostningsbarrierer for udbredt implementering. Over tid kan en sådan infrastruktur fremme udviklingen af vellykkede støttetjenester og mobile sundhedsapplikationer, der både letter N-of-1-forsøg og reducerer tekniske barrierer og implementeringsomkostninger.
for det tredje, danne multi-stakeholder samarbejdspartnere til at informere bedste praksis og politikker. Selvom personaliserede forsøgsmetoder er noget Modne fra et forskningssynspunkt, kræver integration i klinisk praksis betydeligt yderligere arbejde. En bedre forståelse af de omstændigheder, hvorunder patienter ville være interesseret i personaliserede forsøg, vil også fremme en bedre forståelse af områderne med stor indflydelse . Spørgsmål som bedste praksis inden for samtykke, beskyttelse af personlige oplysninger og dataportabilitet forbliver uløste. Endvidere vil Sundhedsvæsenets leveringsorganisationer også være interesseret i spørgsmål om omkostninger, ansvar, Kvalitetsrapportering og refusionsmekanismer. Politik og forretningslandskaber forbliver vidt åbne. Selv for dem, der ønsker at fremskynde vedtagelsen af personaliserede forsøg for at forbedre plejen, er en strategisk alliance, der giver forskellige interessenter input—især patienternes—nødvendigt for at lægge grunden.
for det fjerde skal vi konstruere en åben, gennemsigtig, dyb fænotype databank, hvor n-of-1 forsøgsdata kan deponeres. At samle N-of-1-Forsøg kvantitativt kunne give spændende sammenlignende effektivitetsindsigt i en tilgang, der er mere effektiv end konventionelle randomiserede kontrollerede forsøg mellem grupper. Forskere kunne udlede fænotyper empirisk fra N-of-1-forsøgsdata og bedre forstå det unikke ved terapisvarere versus ikke-respondenter. Off-target terapeutiske reaktioner kunne også udvindes i denne database, fordi den unikke respons hos en patient til flere tidsperioder med terapieksponering ville være tilgængelig.
konklusion
med fokus på at bestemme den rigtige terapi, der optimerer de resultater og værdier, der er meningsfulde for hver enkelt patient, kan personaliserede forsøg hjælpe patienter og klinikere med at træffe beslutninger, der informeres af høj integritet, evidensbaseret information, der er unik relevant for den enkelte, specifikke patient-den foran klinikeren lige nu. I denne æra med enorme fremskridt inden for teknologi er det afgørende at give energi til vores investering i at yde den rigtige pleje på det rigtige tidspunkt til den rigtige patient. På trods af en voksende interesse for brugen af N-of-1-forsøg til vejledning i plejestyring, der er behov for mere arbejde for at engagere interessenter på tværs af sundhedsøkosystemet for at informere brugssagerne og værdipropositionen til personaliserede forsøg. Inkluderingen af patienter, primærplejeudbydere, forsikringsselskaber, statslige agenturer, og industrien skal forekomme samtidig, når de designer, evaluering, og inkorporerer personaliserede forsøg i klinisk plejetjeneste, ind i vores evidensbase, og ind i præcisionsmedicinbevægelsen.
Deltag i samtalen!
Skriv dette! Nyt fra @theNAMedicine: Udvidelse af N-of-1-forsøgs rolle i Præcisionsmedicinens æra: prioriteter og praktiske overvejelser: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
N-of – 1 Forsøg er langt fra standard praksis i medicin-men bredere implementering af disse individualiserede forsøg kunne flytte pleje mod præcision sundhed: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Høj byrde, høj prævalens og høje omkostningsforstyrrelser kunne drage mest fordel af resultaterne af N-of-1-forsøg, hvilket fører til mere effektiv og effektiv pleje: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
N-of-1-Forsøg kan give data, der gør det muligt for klinikere at udarbejde individuelle behandlingsplaner for den vigtigste patient: den foran dem: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Implementering af N-of-1-Forsøg for at give indsigt i specifikke patienters behov kan bidrage til præcisionsmedicin, men kræver engagement fra tværfaglige interessenter: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
- Schork, N. J. 2015. Personlig medicin: Tid til en-person forsøg. Natur 520: 609-611. Tilgængelig på: https://www.nature.com/news/personalized-medicine-time-for-one-person-trials-1.17411 (adgang til 2.September 2020).
- Kravits R., og N. Duan, eds., og beslut metoder Center N-of-1 Vejledning Panel (N. Duan, I. Eslick, N. B. Gabler, H. C. Kaplan, R. L. Kravits, E. B. Larson, V. D. Pace, C. H. Schmid, I. Sim, og S. Vohra). 2014. Design og implementering af N-of-1 Forsøg: en brugervejledning. 13 (14)-EHC122-EF. Rockville, MD: Agentur for sundhedsforskning og kvalitet. Tilgængelig på: https://eff ectivehealthcare.ahrq.gov/topics/n-1-trials/research-2014-5 (adgang til 2. September 2020).
- Guyatt, G., D. Sackett, J. Adachi, R. Roberts, J. Chong, D. Rosenbloomog J. Keller. 1988. En klinikervejledning til gennemførelse af randomiserede forsøg hos individuelle patienter. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l ‘ Association medicinske canadienne 139: 497-503. Tilgængelig på: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1268200/(adgang til September 2, 2020)
- S. Punja, S. Vohra og G. Guyatt. 2017. Historie og udvikling af N-of-1 Forsøg. Tidsskrift for Royal Society of Medicine 110: 330-340. https://doi.org/10.1177/0141076817721131
- Nikles, C. J., M. Yelland, P. P. Glassiou og C. Del Mar. 2005. Ændrer individualiserede medicineffektivitetstest (N-of-1-Forsøg) kliniske beslutninger om, hvilke lægemidler der skal bruges til slidgigt og kronisk smerte? American Journal of Therapeutics 12: 92-97. https://doi.org/0.1097/00045391-200501000-00012
- Rådet, N. R. 2011. Mod præcisionsmedicin: opbygning af et vidennetværk til biomedicinsk forskning og en ny taksonomi for sygdom. Bøger fra National Academies Press. Tilgængelig på: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22536618/ (adgang til 2.September 2020).