Eterogenei risposte per la stessa terapia tra i singoli pazienti sono comuni sia nella ricerca biomedica e nella cura del paziente. Nonostante sia considerato da molti come l’apice della gerarchia della medicina basata sull’evidenza, gli studi clinici randomizzati a gruppi paralleli forniscono un aiuto limitato a questo dilemma di routine. Pertanto, i medici che seguono le linee guida di trattamento basate sull’evidenza sono spesso lasciati ai propri dispositivi per affrontare l’eterogeneità sia nell’efficacia del trattamento che negli effetti collaterali. I medici devono fare le loro migliori ipotesi sulla probabile risposta di un paziente in base alla risposta media dei partecipanti agli studi clinici. Questa estrapolazione è difficilmente personalizzata, precisa o basata sui dati .
Al suo interno, la medicina di precisione cerca soluzioni a tali sfide. I progetti di prova personalizzati, noti anche come prove N-of-1, sono stati sviluppati per affrontare questo problema fondamentale, ma non fanno ancora parte dell’arsenale della medicina di precisione. Attualmente, questi disegni sono raramente utilizzati nella pratica clinica, in evidenza-genesi o nella formazione di linee guida. In questo commento, articoliamo la logica per un uso più ampio di questi metodi per la gestione di pazienti malati cronici e comportamentali sfidati; offrire osservazioni sul perché questo approccio è fallito, ma è opportuno ora; e suggerire una road map di priorità d’azione per realizzare la visione di precision medicine per identificare i migliori trattamenti per ogni paziente.
Che cosa sono le prove N-of-1?
Gli studi N-of-1 appartengono a una famiglia di progetti di sperimentazione clinica a soggetto singolo che mirano a determinare come un paziente risponde a vari regimi di trattamento (incluso il dosaggio). La forma più comune di prove N-of-1 utilizza un design crossover multiplo; le esposizioni multiple ai trattamenti reversibili sono date in ordine casuale e la risposta del paziente ad ogni trattamento può essere confrontata con ciascuna delle sue altre risposte. In altre parole, i periodi di tempo di esposizione al trattamento sono randomizzati, piuttosto che i pazienti . Simili a studi di gruppo paralleli, questi studi possono essere mascherati o in cieco, avere un’allocazione casuale di interventi, avere più comparatori attivi e includere un placebo o un comparatore di cure usuali. La conduzione degli studi N-of-1 include anche una rigorosa valutazione degli esiti del trattamento e degli effetti avversi, ipotesi a priori e analisi statistiche. Ciò consente ai pazienti e ai loro medici di determinare i benefici e i danni relativi dei possibili trattamenti che contano per loro . Questo approccio differisce dall’approccio tipico adottato dai medici per determinare il trattamento ottimale per i loro pazienti. In contrasto con il metodo irreggimentato e oggettivo degli studi N-of-1, gli “studi di terapie” sono solitamente informali, impiegano un singolo trattamento alla volta, valutano la risposta in modo informale e determinano quale trattamento ha “successo”.
Gli studi N-of-1 sono indicati solo quando sono soddisfatte determinate condizioni (Tabella 1). A causa del design crossover multiplo, gli studi N-of-1 in genere non possono essere utilizzati per condizioni acute o malattie rapidamente progressive. Invece, gli studi N-of-1 sono più applicabili alle condizioni croniche che hanno marcatori misurabili per l’efficacia del trattamento o gli effetti avversi, ad esempio, sintomi o biomarcatori . Il trattamento valutato negli studi N-of-1 dovrebbe idealmente avere un rapido inizio d’azione, nonché un breve periodo di washout per garantire pochi effetti di riporto quando viene testato un nuovo trattamento .
Questi studi portano il massimo valore alla cura centrata sul paziente quando vi è una sostanziale incertezza sull’efficacia comparativa e sugli effetti avversi su più opzioni di trattamento per un singolo paziente . Sebbene una fonte di incertezza sia l’eterogeneità degli effetti del trattamento, l’incertezza può anche derivare dalla mancanza di studi clinici pertinenti a gruppi paralleli, prove contrastanti o limitata generalizzabilità per il paziente in questione. Inoltre, gli studi N-of-1 possono essere utili quando una nuova terapia dimostra benefici marginali rispetto ai trattamenti esistenti ma con probabili compromessi basati sul costo o su vari effetti collaterali.
Studi personalizzati hanno portato a cambiamenti informati nel trattamento, alla cessazione del trattamento o alla conferma dell’efficacia del trattamento originale . Ad esempio, in uno studio su 71 studi N-of-1 per pazienti con dolore cronico, 46 pazienti (65%) hanno deciso di cambiare il loro antidolorifico in base ai risultati . Negli ultimi 30 anni, più di 2.000 pazienti hanno partecipato a studi N-of-1 pubblicati e meno del 10% dei partecipanti ha scelto trattamenti incoerenti con i risultati.
Nonostante le prime promesse, gli sforzi per implementare le prove N-of-1 sono falliti. Ad oggi, studi personalizzati sono stati in gran parte condotti in contesti accademici o attraverso la ricerca clinica finanziata con sovvenzioni. Oltre a sacche isolate di attività, questi studi sono condotti raramente e sono lontani dalla pratica standard nella medicina clinica. Ad esempio, il metodo non è stato ampiamente incluso nel curriculum di medicina basata sull’evidenza e rimane sconosciuto a molti. Un altro motivo per cui gli studi N-of-1 non sono stati ampiamente adottati potrebbe essere che non sono sufficientemente attraenti per i pazienti o i medici per giustificare il costo e lo sforzo necessario per progettarli e implementarli. Inoltre, la metodologia e i casi d’uso degli studi N-of-1 sono spesso fraintesi o implementati in modo errato. Questi fattori minano lo slancio per incorporare un tale approccio più ampiamente nella cura clinica standard per migliorare la qualità, i risultati e l’erogazione di cure centrate sul paziente.
Rinnovato slancio nell’era della medicina di precisione
Nell’ultimo decennio, il movimento verso la medicina di precisione e l’assistenza sanitaria centrata sul paziente ha rinnovato l’entusiasmo per gli studi N-of-1. I progressi nelle cartelle cliniche elettroniche e nella tecnologia sanitaria mobile migliorano ulteriormente la base tecnologica per incorporare approcci più rigorosi per valutare i risultati del trattamento e ottimizzare i piani di trattamento per ciascun paziente . Gli esperti suggeriscono sempre più che l’assistenza sanitaria di precisione può essere raggiunta su larga scala sfruttando la tecnologia dell’informazione, creando profili definiti dei pazienti e applicando strategie di “personalizzazione di massa”. Tali strategie sono ampiamente utilizzate nei settori aziendali per collegare meglio i prodotti alle specifiche esigenze dei clienti. Offrire opzioni per implementare sperimentazioni personalizzate nei punti di cura con il minimo sforzo aggiuntivo consentirebbe a pazienti e medici di progettare e implementare più rapidamente i propri studi. Dal punto di vista del sistema sanitario, fornire un’assistenza centrata sul paziente più personalizzata e precisa offre il potenziale per migliorare contemporaneamente la qualità delle cure, ridurre le inefficienze e promuovere l’apprendimento continuo verso cure di alto valore.
Priorità d’azione per espandere il ruolo delle sperimentazioni personalizzate
Per ampliare il ruolo delle sperimentazioni personalizzate e incorporarle più correttamente nei nostri strumenti evidence-genesis, proponiamo quattro priorità d’azione per il campo (vedi Tabella 2).
In primo luogo, definire sistematicamente aree cliniche ad alto impatto e ad alta domanda per sperimentazioni personalizzate. Sebbene siano state suggerite diverse aree sulla base dell’esperienza passata, non è stata effettuata una scansione sistematica per identificare un elenco completo di casi d’uso clinico. Le aree cliniche che potrebbero trarre maggior beneficio dagli studi N-of-1 probabilmente implicano la gestione di disturbi o sintomi ad alto carico, alta prevalenza e alto costo, come dolore cronico, diabete, artrite, depressione, obesità, fumo, demenza, ipotiroidismo lieve, ipertensione, uso di farmaci generici rispetto al nome commerciale, asma, iperlipidemia e insonnia.
In secondo luogo, costruisci piattaforme e risorse di implementazione di prova personalizzate. Attualmente, ci sono poche risorse e strumenti software designati per condurre, gestire e analizzare prove personalizzate. Per i medici interessati a incorporare gli studi N-of-1 nella loro pratica clinica, è necessario sviluppare una piattaforma di prova personalizzata che consenta agli utenti di personalizzare i progetti di prova in base al caso d’uso. Un servizio condiviso che fornisce prototipi di prova personalizzati, utilizza una farmacia dedicata e facilita la raccolta e l’analisi dei dati potrebbe ridurre al meglio gli ostacoli logistici e di costo all’implementazione diffusa. Nel tempo, tale infrastruttura può favorire lo sviluppo di servizi di supporto di successo e applicazioni sanitarie mobili che facilitano le sperimentazioni N-of-1 e riducono gli ostacoli tecnici e i costi di implementazione.
In terzo luogo, forma collaborative multi-stakeholder per informare le migliori pratiche e le politiche. Sebbene i metodi di prova personalizzati siano in qualche modo maturi dal punto di vista della ricerca, l’integrazione nella pratica clinica richiede un ulteriore lavoro sostanziale. Una migliore comprensione delle circostanze in cui i pazienti sarebbero interessati a sperimentazioni personalizzate favorirà anche una migliore comprensione delle aree ad alto impatto . Questioni come le best practice in materia di consenso, protezione della privacy e portabilità dei dati rimangono irrisolte. Inoltre, le organizzazioni di fornitura di assistenza sanitaria saranno anche interessate a questioni di costi, responsabilità, rapporti di qualità e meccanismi di rimborso. Il panorama politico e commerciale rimane aperto. Anche per coloro che desiderano accelerare l’adozione di sperimentazioni personalizzate per migliorare l’assistenza, è necessaria un’alleanza strategica che consenta il contributo di diversi stakeholder—in particolare quelli dei pazienti—per gettare le basi.
In quarto luogo, abbiamo bisogno di costruire una banca dati fenotipo aperto, trasparente, profondo, dove N-of-1 dati di prova possono essere depositati. Mettere in comune quantitativamente gli studi N-of-1 potrebbe fornire interessanti intuizioni sull’efficacia comparativa in un approccio più efficiente rispetto ai tradizionali studi randomizzati controllati tra gruppi. Gli scienziati potrebbero derivare i fenotipi empiricamente dai dati di prova N-of-1 e comprendere meglio l’unicità dei rispondenti alla terapia rispetto ai non rispondenti. Le risposte terapeutiche fuori bersaglio potrebbero anche essere estratte in questo database, perché la risposta unica di un paziente a diversi periodi di esposizione alla terapia sarebbe disponibile.
Conclusione
Con un focus sulla determinazione della terapia giusta che ottimizza i risultati e i valori significativi per ogni singolo paziente, studi personalizzati possono aiutare i pazienti e i medici a prendere decisioni che sono informate da informazioni ad alta integrità, basate sull’evidenza, unicamente rilevanti per il singolo paziente specifico-quello di fronte al clinico in questo momento. In questa epoca di enormi progressi tecnologici, è fondamentale stimolare il nostro investimento nel fornire la cura giusta, al momento giusto, al paziente giusto. Nonostante un crescente interesse per l’uso di studi N-of-1 per guidare la gestione delle cure, è necessario più lavoro per coinvolgere le parti interessate in tutto l’ecosistema sanitario per informare i casi d’uso e la proposta di valore per le sperimentazioni personalizzate. L’inclusione di pazienti, fornitori di cure primarie, assicuratori, agenzie governative e industria deve coesistere quando si progettano, valutano e incorporano sperimentazioni personalizzate nel servizio di assistenza clinica, nella nostra base di prove e nel movimento della medicina di precisione.
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