az egyes betegek ugyanazon terápiájára adott heterogén válaszok mind az orvosbiológiai kutatásban, mind a betegellátásban gyakoriak. Annak ellenére, hogy sokan a bizonyítékokon alapuló orvosi hierarchia csúcsának tekintik, a párhuzamos csoportos randomizált klinikai vizsgálatok korlátozott segítséget nyújtanak ebben a rutinban. Így a bizonyítékokon alapuló kezelési irányelveket követő klinikusok gyakran a saját eszközeikre hagyják a heterogenitás kezelését mind a kezelés hatékonyságában, mind a mellékhatásokban. A klinikusoknak a klinikai vizsgálatokban résztvevők átlagos válasza alapján a lehető legjobban meg kell találniuk a beteg valószínű válaszát. Ez az extrapoláció aligha személyre szabott, pontos vagy adatközpontú .
a precision medicine lényegében megoldásokat keres az ilyen kihívásokra. Személyre szabott próbaterveket, más néven N-of-1 kísérleteket fejlesztettek ki ennek az alapvető problémának a kezelésére, de még nem képezik részét a precíziós orvoslás arzenáljának. Jelenleg ezeket a terveket ritkán használják a klinikai gyakorlatban, a bizonyíték-genezisben vagy az iránymutatások kialakításában. Ebben a kommentárban, megfogalmazzuk e módszerek szélesebb körű alkalmazásának indoklását a krónikusan beteg és viselkedésbeli kihívásokkal küzdő betegek kezelésére; észrevételeket kínál arról, hogy miért alakult ki ez a megközelítés, de most megfelelő; javasoljon egy cselekvési prioritások ütemtervét a precíziós orvoslás jövőképének megvalósításához az egyes betegek számára a legjobb kezelések azonosítása érdekében.
mik azok az N-of-1 vizsgálatok?
az N-of-1 vizsgálatok az egy alanyú klinikai vizsgálati tervek családjába tartoznak, amelyek célja annak meghatározása, hogy a beteg hogyan reagál a különféle kezelési rendekre (beleértve az adagolást is). Az N-of-1 kísérletek leggyakoribb formája többszörös crossover kialakítást használ; a reverzibilis kezelések többszörös expozícióját véletlenszerű sorrendben adják meg, és a beteg minden kezelésre adott válaszát össze lehet hasonlítani az összes többi válaszával. Más szavakkal, a kezelési expozíció időtartamát randomizálják, nem pedig a betegeket . A párhuzamos csoportos vizsgálatokhoz hasonlóan ezek a vizsgálatok maszkolhatók vagy vakok lehetnek, véletlenszerűen eloszthatják a beavatkozásokat, több aktív komparátorral rendelkezhetnek, és tartalmazhatnak placebót vagy szokásos gondozási komparátort. Az N-of-1 vizsgálatok elvégzése magában foglalja a kezelés eredményeinek és káros hatásainak szigorú értékelését, a priori hipotéziseket és statisztikai elemzéseket. Ez lehetővé teszi a betegek és orvosaik számára, hogy meghatározzák a számukra fontos lehetséges kezelések relatív előnyeit és hátrányait . Ez a megközelítés eltér a klinikusok által alkalmazott tipikus megközelítéstől a betegek optimális kezelésének meghatározásához. Az N-of-1 vizsgálatok regimentált és objektív módszerével ellentétben a “terápiák kísérletei” általában informálisak, egyszerre egyetlen kezelést alkalmaznak, informálisan értékelik a választ, és meghatározzák, hogy melyik kezelés “sikeres”.
N-of-1 vizsgálatok csak bizonyos feltételek teljesülése esetén javallottak (1.táblázat). A többszörös crossover kialakítás miatt az N-of-1 vizsgálatok általában nem alkalmazhatók akut állapotok vagy gyorsan progresszív betegségek esetén. Ehelyett az N-of-1 vizsgálatok leginkább olyan krónikus állapotokra alkalmazhatók, amelyek mérhető markerekkel rendelkeznek a kezelés hatékonyságára vagy káros hatásaira, pl., tünetek vagy biomarkerek . Az N-of-1 vizsgálatokban értékelt kezelésnek ideális esetben gyors hatáskezdettel, valamint rövid kimosási periódussal kell rendelkeznie, hogy új kezelés tesztelésekor kevés átviteli hatást biztosítson .
ezek a vizsgálatok akkor hozzák a legnagyobb értéket a betegközpontú ellátáshoz, amikor jelentős bizonytalanság övezi az összehasonlító hatékonyságot és a káros hatásokat az egyes betegek több kezelési lehetősége között . Bár a bizonytalanság egyik forrása a kezelési hatások heterogenitása, a bizonytalanság a releváns hiányából is származhat, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálatok, ellentmondó bizonyítékok, vagy korlátozott általánosíthatóság a beteg számára kéznél. Ezenkívül az N-of-1 vizsgálatok hasznosak lehetnek, ha egy új terápia marginális előnyöket mutat a meglévő kezelésekkel szemben, de valószínűleg kompromisszumokkal a költség vagy a különféle mellékhatások alapján.
a személyre szabott vizsgálatok tájékozott változásokhoz vezettek a kezelésben, a kezelés abbahagyásában vagy az eredeti kezelés hatékonyságának megerősítésében . Például a krónikus fájdalomban szenvedő betegek 71 N-of-1 vizsgálatának egyik vizsgálatában 46 beteg (65 százalék) úgy döntött, hogy az eredmények alapján megváltoztatja fájdalomcsillapítását . Az elmúlt 30 évben több mint 2000 beteg vett részt publikált N-of-1 vizsgálatokban, és a résztvevők kevesebb mint 10 százaléka választotta az eredményekkel ellentétes kezeléseket.
a korai ígéret ellenére az N-of-1 kísérletek végrehajtására tett erőfeszítések megtorpantak. Randizni, a személyre szabott vizsgálatokat nagyrészt tudományos körülmények között vagy támogatás által finanszírozott klinikai kutatások útján végezték. Az izolált aktivitástól eltekintve ezeket a vizsgálatokat ritkán végzik, és messze vannak a klinikai orvoslás szokásos gyakorlatától. Például a módszer nem szerepel széles körben a bizonyítékokon alapuló orvoslás tantervében,és sokak számára ismeretlen. Egy másik ok, amiért az N-of-1 vizsgálatokat nem fogadták el széles körben, az lehet, hogy nem eléggé vonzóak a betegek vagy a klinikusok számára, hogy igazolják a tervezéshez és végrehajtáshoz szükséges költségeket és erőfeszítéseket. Továbbá az N-of-1 kísérletek módszertanát és felhasználási eseteit gyakran félreértik vagy helytelenül hajtják végre. Ezek a tényezők aláássák az ilyen megközelítés szélesebb körű beépítésének lendületét a standard klinikai ellátásban a minőség, az eredmények és a betegközpontú ellátás javítása érdekében.
megújult lendület a precíziós orvoslás korszakában
az elmúlt évtizedben a precíziós orvoslás és a betegközpontú egészségügyi ellátás felé való elmozdulás megújította az N-of-1 kísérletek iránti lelkesedést. Az elektronikus egészségügyi nyilvántartások és a mobil egészségügyi technológia fejlődése tovább növeli a szigorúbb megközelítések beágyazásának technológiai alapjait a kezelési eredmények értékelésére és az egyes betegek kezelési terveinek optimalizálására . A szakértők egyre inkább azt sugallják, hogy a precíziós egészségügyi ellátás az információs technológia kihasználásával, meghatározott betegprofilok létrehozásával és “tömeges testreszabási” stratégiák alkalmazásával érhető el. Az ilyen stratégiákat széles körben használják az üzleti szektorokban, hogy jobban összekapcsolják a termékeket az ügyfelek egyedi igényeivel. A személyre szabott vizsgálatok minimális erőfeszítéssel történő végrehajtásának lehetőségei lehetővé tennék a betegek és a klinikusok számára, hogy gyorsabban megtervezzék és végrehajtsák saját vizsgálataikat. Az egészségügyi rendszer szempontjából a személyre szabottabb, precízebb betegközpontú ellátás lehetőséget kínál arra, hogy egyidejűleg javítsa az ellátás minőségét, csökkentse a hatékonyságot, és elősegítse a folyamatos tanulást a nagy értékű ellátás felé.
cselekvési prioritások a személyre szabott próbák szerepének kibővítéséhez
a személyre szabott próbák szerepének kiszélesítése és megfelelőbb beágyazása az evidence-genesis eszközökbe, négy cselekvési prioritást javasolunk a terület számára (lásd a 2.táblázatot).
először szisztematikusan határozza meg a nagy hatású, nagy igényű klinikai területeket a személyre szabott vizsgálatokhoz. Bár a múltbeli tapasztalatok alapján számos területet javasoltak, nem volt szisztematikus vizsgálat a klinikai felhasználási esetek átfogó listájának azonosítására. Azok a klinikai területek, amelyek a legtöbbet profitálhatják az N-of-1 vizsgálatokból, valószínűleg magukban foglalják a magas terhelésű, magas prevalenciájú, magas költségű rendellenességek vagy tünetek kezelését, mint például krónikus fájdalom, cukorbetegség, ízületi gyulladás, depresszió, elhízás, dohányzás, demencia, enyhe hypothyreosis, magas vérnyomás, általános versus kereskedelmi név gyógyszerhasználat, asztma, hiperlipidémia és álmatlanság.
másodszor, hozzon létre személyre szabott próbaverziós platformokat és erőforrásokat. Jelenleg kevés erőforrás és szoftvereszköz van kijelölve a személyre szabott kísérletek lefolytatására, kezelésére és elemzésére. Az N-of-1 vizsgálatok beágyazásában érdekelt klinikusok számára klinikai gyakorlat, személyre szabott próbaplatformot kell kidolgozni, amely lehetővé teszi a felhasználók számára a próbatervek testreszabását a használati esetnek megfelelően. Egy olyan megosztott szolgáltatás, amely egyedi gyártású kísérleti prototípusokat szállít, külön gyógyszertárat használ, és megkönnyíti az adatgyűjtést és az elemzéseket, a legjobban csökkentheti a széles körű megvalósítás logisztikai és költségkorlátjait. Idővel ez az infrastruktúra elősegítheti olyan sikeres támogató szolgáltatások és mobil egészségügyi alkalmazások kifejlesztését, amelyek megkönnyítik az N-of-1 próbákat, és csökkentik a technikai akadályokat és a megvalósítás költségeit.
harmadszor, több érdekelt felet tömörítő együttműködést alakítanak ki a legjobb gyakorlatok és politikák ismertetése érdekében. Bár a személyre szabott vizsgálati módszerek kutatási szempontból kissé érettek, a klinikai gyakorlatba való integráció jelentős további munkát igényel. Azoknak a körülményeknek a jobb megértése, amelyek között a betegek érdeklődnének a személyre szabott vizsgálatok iránt, szintén elősegítik a nagy hatású területek jobb megértését . Az olyan kérdések, mint a beleegyezés, a magánélet védelme és az adathordozhatóság bevált gyakorlata, továbbra sem oldottak meg. Továbbá, az egészségügyi ellátó szervezetek is érdeklődnek a költségek, a felelősség, a minőségi jelentéstétel és a visszatérítési mechanizmusok kérdései iránt. A politika és az üzleti környezet továbbra is nyitott. Még azok számára is, akik fel akarják gyorsítani a személyre szabott vizsgálatok elfogadását az ellátás javítása érdekében, stratégiai szövetségre van szükség, amely lehetővé teszi az érdekeltek—különösen a betegek—sokféle hozzájárulását az alapok megteremtéséhez.
negyedszer, meg kell építeni egy nyitott, átlátszó, mély fenotípus adatbank, ahol N-of-1 vizsgálati adatok letétbe helyezhetők. Az N-of-1 vizsgálatok kvantitatív összevonása érdekes összehasonlító hatékonysági betekintést nyújthat egy olyan megközelítésben, amely hatékonyabb, mint a hagyományos csoportok közötti randomizált, kontrollált vizsgálatok. A tudósok empirikusan levezethetik a fenotípusokat az N-of-1 vizsgálati adatokból, és jobban megérthetik a terápiás válaszadók egyediségét a nem válaszadókkal szemben. A célon kívüli terápiás válaszok is bányászhatók ebben az adatbázisban, mert egy beteg egyedi érzékenysége a terápiás expozíció több időtartamára elérhető lenne.
következtetés
a személyre szabott vizsgálatok segíthetnek a betegeknek és a klinikusoknak olyan döntések meghozatalában, amelyeket a magas integritású, bizonyítékokon alapuló információk tájékoztatnak, amelyek egyedülállóan relevánsak az egyetlen, konkrét beteg számára-aki jelenleg a klinikus előtt áll. A technológia hatalmas fejlődésének ebben a korszakában, kritikus fontosságú, hogy energiát fektessünk a megfelelő ellátás biztosításába, a megfelelő időben, a megfelelő beteg számára. Annak ellenére, hogy egyre nagyobb az érdeklődés az N-of-1 vizsgálatok használata iránt az ellátás irányításában, több munkára van szükség ahhoz, hogy az egészségügyi ökoszisztémában érdekelt feleket bevonják a személyre szabott vizsgálatok Használati eseteinek és értékajánlatának tájékoztatására. A betegek, az alapellátási szolgáltatók, a biztosítók, a kormányzati szervek és az ipar bevonásának együtt kell történnie a személyre szabott vizsgálatok tervezésekor, értékelésekor és beépítésekor a klinikai ápolási szolgáltatásba, a bizonyítékbázisunkba és a precíziós orvoslás mozgalmába.
Csatlakozz a beszélgetéshez!
Tweet ezt! Új a @theNAMedicine-tól: Az N-of-1 kísérletek szerepének kibővítése a precíziós orvostudomány korában: prioritások és gyakorlati megfontolások: https://doi.org/10.31478/201812d #Nam perspectives
Tweet ezt! Az N-of-1 vizsgálatok messze vannak az orvostudomány szokásos gyakorlatától – de ezeknek az egyénre szabott vizsgálatoknak a szélesebb körű végrehajtása az ellátást a precíziós egészség felé mozdíthatja el: https://doi.org/10.31478/201812d # NAMPerspectives
Tweet ezt! A magas terhelésű, magas prevalenciájú és magas költségű rendellenességek leginkább az N-of-1 vizsgálatok eredményeiből profitálhatnak, ami hatékonyabb és hatékonyabb ellátáshoz vezet: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Tweet ezt! Az N-of-1 vizsgálatok olyan adatokat szolgáltathatnak, amelyek lehetővé teszik a klinikusok számára, hogy elkészítsék az egyéni kezelési terveket a legfontosabb beteg számára: az előttük álló: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Tweet ezt! Az N-of-1 kísérletek végrehajtása, hogy betekintést nyújtson az egyes betegek igényeibe, hozzájárulhat a precíziós orvosláshoz, de megköveteli az interdiszciplináris érdekeltek bevonását: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
töltse le az alábbi grafikákat, és ossza meg őket a közösségi médiában!
- Schork, N. J. 2015. Személyre szabott orvoslás: Itt az ideje az egyszemélyes tárgyalásoknak. Természet 520: 609-611. Elérhető: https://www.nature.com/news/personalized-medicine-time-for-one-person-trials-1.17411(hozzáférés: 2. szeptember 2020).
- Kravitz R. és N. Duan, Szerk., és a döntési módszerek központja N-of-1 irányító Panel (N. Duan, I. Eslick, N. B. Gabler, H. C. Kaplan, R. L. Kravitz, E. B. Larson, W. D. Pace, C. H. Schmid, I. Sim és S. Vohra). 2014. Az N-of-1 kísérletek tervezése és megvalósítása: Felhasználói útmutató. AHRQ 13. számú Kiadvány (14)-EHC122-EF. Rockville, MD: Egészségügyi Kutatási és Minőségügyi Ügynökség. Elérhető: https://eff ectivehealthcare.ahrq.gov/topics/n-1-trials/research-2014-5 (hozzáférés 2.szeptember 2020-ig).
- Guyatt, G., D. Sackett, J. Adachi, R. Roberts, J. Chong, D. Rosenbloom és J. Keller. 1988. Klinikus útmutató randomizált vizsgálatok lefolytatásához egyes betegeknél. CMAJ: Kanadai Orvosi Szövetség folyóirat = journal de l ‘ Association medicale canadienne 139: 497-503. Elérhető: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1268200/(elérhető szeptemberben 2, 2020)
- Mirza, R., S. Punja, S. Vohra és G. Guyatt. 2017. Az N-of-1 kísérletek története és fejlődése. A királyi Orvostudományi Társaság folyóirata 110: 330-340. https://doi.org/10.1177/0141076817721131
- Nikles, C. J., M. Yelland, P. P. Glasziou és C. Del Mar. 2005. Az egyénre szabott gyógyszerhatékonysági tesztek (n-of-1 vizsgálatok) megváltoztatják-e a klinikai döntéseket arról, hogy mely gyógyszereket kell használni osteoarthritis és krónikus fájdalom esetén? American Journal of Therapeutics 12: 92-97. https://doi.org/0.1097/00045391-200501000-00012
- Tanács, Nr 2011. A precíziós orvostudomány felé: tudáshálózat kiépítése az orvosbiológiai kutatásokhoz és a betegségek új taxonómiája. Washington, DC: Nemzeti akadémiák sajtó. Elérhető: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22536618/(hozzáférés: 2. szeptember 2020).