Heterogêneo respostas para a mesma terapêutica entre pacientes individuais são comuns tanto na pesquisa biomédica e de assistência ao paciente. Apesar de ser considerado por muitos como o auge da hierarquia de medicina baseada em evidências, ensaios clínicos aleatórios em grupo paralelo fornecem ajuda limitada com este dilema de rotina. Assim, os médicos que seguem orientações de tratamento baseadas em evidências são muitas vezes deixados aos seus próprios dispositivos para combater a heterogeneidade tanto na eficácia do tratamento como nos efeitos secundários. Os médicos têm que fazer suas melhores suposições sobre a resposta provável de um paciente com base na resposta média dos participantes em ensaios clínicos. Esta extrapolação não é personalizada, precisa ou baseada em dados .
no seu núcleo, a medicina de precisão procura soluções para tais desafios. Projetos de testes personalizados, também conhecidos como testes N-of-1, foram desenvolvidos para resolver este problema fundamental, mas ainda não são parte do arsenal de Medicina de precisão. Atualmente, estes projetos são raramente utilizados na prática clínica, em evidência-gênese, ou na formação de diretrizes. Neste comentário, articulamos a lógica para um uso mais amplo destes métodos para gerenciar pacientes cronicamente doentes e com problemas comportamentais; oferecemos observações sobre por que esta abordagem fracassou, mas agora é oportuna; e sugerir um roteiro de prioridades de ação para realizar a visão da medicina de precisão para identificar os melhores tratamentos para cada paciente.
quais são os ensaios n-of-1?
n-of-1 ensaios pertencem a uma família de projetos de ensaios clínicos individuais que visam determinar como um paciente responde a vários regimes de tratamento (incluindo dosagem). A forma mais comum de ensaios N-of-1 usa um design cruzado múltiplo; múltiplas exposições a tratamentos reversíveis são dadas de forma aleatória, e a resposta do paciente a cada tratamento pode ser comparada com cada uma de suas outras respostas. Por outras palavras, os períodos de exposição ao tratamento são aleatórios, em vez dos doentes . Semelhante aos ensaios de grupos paralelos, estes ensaios podem ser mascarados ou cegos, ter uma distribuição aleatória das intervenções, ter múltiplos comparadores activos e incluir um placebo ou um comparador habitual de cuidados. A realização de ensaios N-of-1 também inclui uma avaliação rigorosa dos resultados do tratamento e dos efeitos adversos, hipóteses a priori e análises estatísticas. Isso permite que os pacientes e seus médicos determinem os benefícios relativos e os danos de possíveis tratamentos que lhes importam . Esta abordagem difere da abordagem típica adotada pelos médicos para determinar o tratamento ideal para seus pacientes. Em contraste com o método regimentado e objetivo de ensaios n-of-1, “ensaios de terapias” são geralmente informais, empregam um único tratamento de cada vez, avaliam a resposta informalmente, e determinam que tratamento é “bem sucedido”.
os ensaios n-of-1 só são indicados quando determinadas condições são cumpridas (Quadro 1). Devido ao design múltiplo do crossover, os ensaios N-of-1 normalmente não podem ser usados em situações agudas ou doenças rapidamente progressivas. Em vez disso, os ensaios n-of-1 são mais aplicáveis a condições crônicas que têm marcadores mensuráveis para a eficácia do tratamento ou efeitos adversos, por exemplo,, sintomas ou biomarcadores . O tratamento avaliado em ensaios n-of-1 deve, idealmente, ter um início de acção rápido, bem como um curto período de washout para assegurar poucos efeitos de transição quando um novo tratamento é testado .
estes ensaios trazem o maior valor aos cuidados centrados no doente quando existe uma incerteza substancial em torno da eficácia comparativa e dos efeitos adversos em várias opções de tratamento para um doente individual . Embora uma fonte de incerteza seja a heterogeneidade dos efeitos do tratamento, a incerteza também pode resultar da falta de ensaios clínicos relevantes de grupos paralelos, evidência conflitante ou limitada generalizabilidade para o paciente em questão. Além disso, os ensaios N-of-1 podem ser úteis quando uma nova terapêutica demonstra benefícios marginais em relação aos tratamentos existentes, mas com possíveis compromissos baseados no custo ou em vários efeitos secundários.Os ensaios personalizados levaram a alterações informadas no tratamento, interrupção do tratamento ou confirmação da eficácia do tratamento original . Por exemplo, num estudo de 71 ensaios n-of-1 em doentes com dor crónica, 46 doentes (65%) decidiram alterar a medicação para a dor com base nos resultados . Nos últimos 30 anos, mais de 2.000 pacientes participaram de ensaios n-of-1 publicados, e menos de 10% dos participantes escolheram tratamentos inconsistentes com os resultados.
apesar da promessa inicial, os esforços para implementar n-of-1 ensaios têm vacilado. Até à data, os ensaios personalizados têm sido realizados em grande parte em contextos académicos ou através de investigação clínica financiada por subsídios. Para além de focos de actividade isolados, estes ensaios são realizados com pouca frequência e estão longe da prática habitual na medicina clínica. Por exemplo, o método não foi amplamente incluído no currículo de medicina baseada em evidências e permanece desconhecido para muitos. Outra razão pela qual os ensaios N-of-1 não foram amplamente adotados pode ser o facto de não serem suficientemente atraentes para os doentes ou clínicos para justificar o custo e o esforço necessários para os projetar e implementar. Além disso, a metodologia e os casos de uso de ensaios n-of-1 são muitas vezes mal interpretados ou implementados incorretamente. Estes fatores minam o impulso para incorporar tal abordagem mais amplamente no atendimento clínico padrão para melhorar a qualidade, os resultados e a prestação de cuidados centrados no paciente.
renovado impulso na era da Medicina de precisão
ao longo da última década, o movimento para a medicina de precisão e cuidados de saúde centrados no paciente tem renovado entusiasmo para os ensaios N-of-1. Os avanços nos registros eletrônicos de saúde e na tecnologia móvel de saúde reforçam ainda mais a base tecnológica para a incorporação de abordagens mais rigorosas para avaliar os resultados do tratamento e otimizar os planos de tratamento para cada paciente . Especialistas cada vez mais sugerem que cuidados de saúde de precisão podem ser alcançados em escala, alavancando a tecnologia da Informação, criando perfis de pacientes definidos, e aplicando estratégias de “personalização em massa”. Tais estratégias são amplamente utilizadas em setores de negócios para conectar melhor os produtos às necessidades específicas dos clientes. Oferecer opções para a implementação de ensaios personalizados em pontos de atendimento com o mínimo de esforço adicional permitiria que pacientes e médicos projetassem e implementassem seus próprios ensaios mais rapidamente. Do ponto de vista do sistema de saúde, fornecer cuidados mais personalizados e precisos centrados no paciente oferece o potencial para simultaneamente melhorar a qualidade dos cuidados, reduzir ineficiências e promover a aprendizagem contínua em direção a cuidados de alto valor.Prioridades de ação para expandir o papel dos ensaios personalizados
para ampliar o papel dos ensaios personalizados e mais apropriadamente incorporá-los em nossas ferramentas de evidências-Gênesis, propomos quatro prioridades de ação para o campo (Ver Tabela 2).
primeiramente, defina sistematicamente áreas clínicas de alto impacto e alta demanda para ensaios personalizados. Embora várias áreas tenham sido sugeridas com base na experiência passada, não houve uma análise sistemática para identificar uma lista abrangente de casos de uso clínico. As áreas clínicas que poderiam beneficiar mais dos ensaios n-of-1 provavelmente envolvem o tratamento de carga elevada, prevalência elevada, distúrbios ou sintomas de alto custo, tais como dor crónica, diabetes, artrite, depressão, obesidade, tabagismo, demência, hipotiroidismo ligeiro, hipertensão, uso de medicamentos genéricos versus nome comercial, asma, hiperlipidemia e insónia.
Second, build personalized trial implementation platforms and resources. Atualmente, existem poucos recursos e ferramentas de software para realizar, gerenciar e analisar ensaios personalizados. Para os médicos interessados em incorporar ensaios N-of-1 em sua prática clínica, uma plataforma de ensaios personalizada precisa ser desenvolvida que permita aos usuários personalizar projetos de ensaios de acordo com o caso de uso. Um serviço compartilhado que oferece protótipos de teste personalizados, usa uma farmácia dedicada, e facilita a coleta de dados e análises pode reduzir melhor as barreiras logísticas e de custo para a implementação generalizada. Ao longo do tempo, essa infra-estrutura pode promover o desenvolvimento de serviços de apoio bem sucedidos e aplicações móveis de saúde que facilitam ensaios N-of-1 e reduzem as barreiras técnicas e os custos de implementação.
Third, form multi-stakeholder collaboratives to inform best practices and policies. Embora os métodos de ensaio personalizados sejam um pouco maduros do ponto de vista da investigação, a integração na prática clínica requer trabalho adicional substancial. Uma melhor compreensão das circunstâncias em que os pacientes estariam interessados em ensaios personalizados também promoverá uma melhor compreensão das áreas de alto impacto . Questões como as melhores práticas de consentimento, proteção de Privacidade e portabilidade de dados continuam por resolver. Além disso, as organizações de prestação de cuidados de saúde também estarão interessadas em questões de custo, responsabilidade, relatórios de qualidade e mecanismos de reembolso. A política e as paisagens comerciais permanecem abertas. Mesmo para aqueles que desejam acelerar a adoção de ensaios personalizados para melhorar os cuidados, é necessária uma aliança estratégica que permita a participação de diversos stakeholders—especialmente dos pacientes—para lançar as bases.
em quarto lugar, precisamos construir um banco de dados de fenótipo aberto, transparente e profundo, onde os dados de teste N-of-1 podem ser depositados. Reunir ensaios n-of-1 quantitativamente poderia fornecer intrigantes insights de eficácia comparativa em uma abordagem que é mais eficiente do que os ensaios controlados aleatórios entre grupos convencionais. Os cientistas poderiam derivar fenótipos empiricamente a partir de dados de ensaio N-of-1 e compreender melhor a singularidade dos respondedores da terapia versus não respondedores. As respostas terapêuticas fora do alvo podem também ser extraídas nesta base de dados, uma vez que a capacidade de resposta única de um doente a vários períodos de exposição à terapêutica estaria disponível.
Conclusão
Com foco em determinar o direito de terapia que otimiza os resultados e valores significativos para cada paciente individual, personalizado ensaios podem ajudar os pacientes e os médicos a tomar decisões que são informados pela alta integridade, a informação baseada em evidências excepcionalmente relevantes para a única e específica do paciente—o um na frente do médico agora. Nesta era de tremendos avanços na tecnologia, é fundamental energizar nosso investimento em fornecer o cuidado certo, no momento certo, para o paciente certo. Apesar de um interesse crescente no uso de testes N-of-1 para orientar a gestão de cuidados, é necessário mais trabalho para envolver as partes interessadas em todo o ecossistema de cuidados de saúde para informar os casos de uso e a proposição de valor para ensaios personalizados. A inclusão de pacientes, prestadores de cuidados primários, seguradoras, agências governamentais e indústria tem que co-ocorrer ao projetar, avaliar e incorporar ensaios personalizados no serviço de cuidados clínicos, em nossa base de evidências, e no movimento de Medicina de precisão.Junta-te à conversa!
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