tutkijat eivät täysin ymmärrä, miksi joillekin ihmisille kehittyy sarkoomia, kun taas suurelle enemmistölle ei. Kuitenkin, tunnistamalla yhteisiä ominaisuuksia ryhmissä epätavallisen korkea esiintyvyys, tutkijat ovat pystyneet yksilöimään joitakin tekijöitä, jotka voivat olla rooli aiheuttaa sarkoomia.
tutkimukset viittaavat siihen, että työntekijöillä, jotka altistuvat fenoksietikkahapolle rikkakasvien torjunta-aineissa ja kloorifenoleille puunsuoja-aineissa, saattaa olla suurentunut riski sairastua sarkoomiin. Harvinainen osa potilaista, joilla on harvinainen verisuonikasvain, esimerkiksi maksan angiosarkooma, on altistunut työssään vinyylikloridille. Ainetta käytetään eräiden muovien valmistuksessa.
1900-luvun alussa, kun tutkijat olivat vasta selvittämässä säteilyn mahdollisia käyttötarkoituksia sairauksien hoidossa, turvallisista annostasoista ja tarkoista annostelutavoista tiedettiin vain vähän. Siihen aikaan säteilyllä hoidettiin erilaisia ei-syöpää aiheuttavia terveysongelmia, kuten nielurisojen, kitarisojen ja kateenkorvan suurentumista. Myöhemmin tutkijat havaitsivat, että suuret säteilyannokset aiheuttivat sarkoomia joillakin potilailla. Tämän riskin vuoksi syövän sädehoitoa suunnitellaan nyt niin, että mahdollisimman suuri säteilyannos saadaan sairaaseen kudokseen samalla, kun ympäröivää tervettä kudosta suojataan mahdollisimman paljon.
tutkimuksissa on keskitytty geneettisiin muutoksiin, jotka voivat johtaa sarkoomien kehittymiseen. Tutkijat ovat myös löytäneet pienen joukon perheitä, joissa useampi kuin yksi saman sukupolven jäsen on sairastunut sarkoomaan. On myös raportoitu muutamista perheistä, joissa sarkoomaa sairastavien lasten sukulaiset ovat sairastuneet muihin syövän muotoihin epätavallisen tiheään tahtiin. Sarkoomat näissä perheklustereissa, jotka edustavat hyvin pientä osaa kaikista tapauksista, voivat liittyä harvinaiseen perittyyn geenimuutokseen. Suurimmassa osassa tapauksista sarkooma on kuitenkin täysin satunnainen tapahtuma perheen syöpähistoriassa.
tiettyihin perinnöllisiin sairauksiin liittyy lisääntynyt riski saada pehmytkudossarkoomia. Esimerkiksi ihmisillä, joilla on Li-Fraumenin oireyhtymä (liittyy p53-geenin muutoksiin) tai von Recklinghausenin tauti (jota kutsutaan myös neurofibromatoosiksi ja joka liittyy NF1-geenin muutoksiin), on suurentunut riski saada pehmytkudossarkoomia.