Wissenschaftler verstehen nicht vollständig, warum manche Menschen Sarkome entwickeln, während die überwiegende Mehrheit dies nicht tut. Durch die Identifizierung gemeinsamer Merkmale in Gruppen mit ungewöhnlich hohen Auftretensraten konnten die Forscher jedoch einige Faktoren herausgreifen, die eine Rolle bei der Entstehung von Sarkomen spielen können.
Studien deuten darauf hin, dass Arbeitnehmer, die Phenoxyessigsäure in Herbiziden und Chlorphenolen in Holzschutzmitteln ausgesetzt sind, ein erhöhtes Risiko haben, Sarkome zu entwickeln. Ein ungewöhnlicher Prozentsatz von Patienten mit einem seltenen Blutgefäßtumor, beispielsweise einem Angiosarkom der Leber, wurde bei ihrer Arbeit Vinylchlorid ausgesetzt. Diese Substanz wird bei der Herstellung bestimmter Kunststoffe verwendet.
In den frühen 1900er Jahren, als Wissenschaftler gerade die möglichen Anwendungen von Strahlung zur Behandlung von Krankheiten entdeckten, war wenig über sichere Dosierungsniveaus und präzise Verabreichungsmethoden bekannt. Zu dieser Zeit wurde Strahlung verwendet, um eine Vielzahl von nicht-krebsartigen medizinischen Problemen zu behandeln, einschließlich der Vergrößerung der Mandeln, Polypen und Thymusdrüse. Später fanden Forscher heraus, dass hohe Strahlendosen bei einigen Patienten Sarkome verursachten. Aufgrund dieses Risikos ist nun eine Strahlentherapie für Krebs geplant, um sicherzustellen, dass die maximale Strahlendosis an erkranktes Gewebe abgegeben wird, während das umgebende gesunde Gewebe so weit wie möglich geschützt wird.
Studien haben sich auf genetische Veränderungen konzentriert, die zur Entwicklung von Sarkomen führen können. Wissenschaftler haben auch eine kleine Anzahl von Familien gefunden, in denen mehr als ein Mitglied derselben Generation ein Sarkom entwickelt hat. Es gab auch Berichte von einigen Familien, in denen Verwandte von Kindern mit Sarkom andere Formen von Krebs mit einer ungewöhnlich hohen Rate entwickelt haben. Sarkome in diesen Familienclustern, die einen sehr kleinen Teil aller Fälle ausmachen, können mit einer seltenen erblichen genetischen Veränderung zusammenhängen. In den allermeisten Fällen ist das Sarkom jedoch ein völlig zufälliges Ereignis in der Krebsgeschichte einer Familie.
Bestimmte Erbkrankheiten sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Weichteilsarkomen verbunden. Zum Beispiel haben Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom (assoziiert mit Veränderungen im p53-Gen) oder von Recklinghausen-Krankheit (auch Neurofibromatose genannt und assoziiert mit Veränderungen im NF1-Gen) ein erhöhtes Risiko, Weichteilsarkome zu entwickeln.