Los científicos no entienden completamente por qué algunas personas desarrollan sarcomas, mientras que la gran mayoría no lo hace. Sin embargo, al identificar características comunes en grupos con tasas de ocurrencia inusualmente altas, los investigadores han podido identificar algunos factores que pueden desempeñar un papel en la causa de los sarcomas.
Los estudios sugieren que los trabajadores que están expuestos al ácido fenoxiacético en herbicidas y clorofenoles en conservantes de madera pueden tener un mayor riesgo de desarrollar sarcomas. Un porcentaje inusual de pacientes con un tumor raro en los vasos sanguíneos, el angiosarcoma de hígado, por ejemplo, han estado expuestos al cloruro de vinilo en su trabajo. Esta sustancia se utiliza en la fabricación de ciertos plásticos.
A principios de la década de 1900, cuando los científicos apenas estaban descubriendo los usos potenciales de la radiación para tratar enfermedades, se sabía poco sobre los niveles de dosis seguros y los métodos precisos de administración. En ese momento, la radiación se usaba para tratar una variedad de problemas médicos no cancerosos, como el agrandamiento de las amígdalas, las adenoides y la glándula del timo. Más tarde, los investigadores descubrieron que las altas dosis de radiación causaban sarcomas en algunos pacientes. Debido a este riesgo, el tratamiento con radiación para el cáncer ahora se planea para garantizar que la dosis máxima de radiación se administre al tejido enfermo, mientras que el tejido sano circundante está protegido tanto como sea posible.
Los estudios se han centrado en alteraciones genéticas que pueden conducir al desarrollo de sarcomas. Los científicos también han encontrado un pequeño número de familias en las que más de un miembro de la misma generación ha desarrollado sarcoma. También ha habido informes de algunas familias en las que familiares de niños con sarcoma han desarrollado otras formas de cáncer a una tasa inusualmente alta. Los sarcomas en estos grupos familiares, que representan una fracción muy pequeña de todos los casos, pueden estar relacionados con una alteración genética hereditaria rara. Sin embargo, en la gran mayoría de los casos, el sarcoma es un evento completamente aleatorio en los antecedentes familiares de cáncer.
Ciertas enfermedades hereditarias se asocian con un mayor riesgo de desarrollar sarcomas de tejidos blandos. Por ejemplo, las personas con síndrome de Li-Fraumeni (asociado con alteraciones en el gen p53) o enfermedad de von Recklinghausen (también llamada neurofibromatosis, y asociada con alteraciones en el gen NF1) tienen un mayor riesgo de desarrollar sarcomas de tejido blando.