À la lumière des préoccupations croissantes concernant les opioïdes et les interactions médicamenteuses, ces auteurs examinent la littérature sur les AINS et suggèrent qu’un dosage approprié à court terme des AINS peut jouer un rôle complémentaire viable dans la gestion de la douleur postopératoire.
Les preuves à l’appui des approches multimodales de la douleur ont continué d’augmenter dans la littérature, en particulier au cours des dernières années. Cette approche permet aux médecins d’utiliser des médicaments avec des profils de sécurité améliorés, moins d’effets secondaires tels que la dépendance physique et des coûts moindres pour le contrôle de la douleur.
L’American Pain Society a publié en 2016 des lignes directrices recommandant des médicaments non opioïdes, notamment de l’acétaminophène et / ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dans le cadre d’une approche multimodale de la gestion de la douleur postopératoire chez les patients orthopédiques sans contre-indications.1 Lorsque les patients combinent l’acétaminophène et / ou les AINS avec l’utilisation d’opioïdes, ils ressentent souvent beaucoup moins de douleur et la consommation d’opioïdes diminue par rapport à l’utilisation d’opioïdes seuls.1 En raison de leur capacité à améliorer la douleur de manière synergique, les AINS réduisent les besoins en narcotiques simultanés et raccourcissent la durée totale du séjour à l’hôpital.2-4 Une revue de Kurmis et de ses collègues a noté que la plupart de la littérature suggère que l’utilisation d’un régime d’AINS pendant une courte durée peut compléter de manière sûre et efficace d’autres types de contrôle de la douleur après des fractures sans risque significativement plus élevé de séquelles liées à une guérison perturbée.2
Paradoxalement, de nombreux chirurgiens du pied et de la cheville continuent d’éviter l’utilisation des AINS pendant les périodes périopératoires et postopératoires, choisissant plutôt de se fier principalement aux médicaments opioïdes — tels que la codéine, l’hydrocodone, l’oxycodone (Oxycontin, Purdue Pharma) et l’oxycodone / acétaminophène (Percocet, Endo Pharmaceuticals) — pour le contrôle de la douleur. Cette justification découle des preuves incohérentes concernant les AINS et l’altération de la cicatrisation osseuse dans les études animales historiques.
Cependant, dans une étude portant sur 97 patients, Bot et ses collègues ont noté que les patients qui prenaient plus d’opioïdes ont déclaré avoir une douleur plus intense après une chirurgie de fracture.5 Helmerhorst et ses collègues ont noté, dans une étude portant sur 60 patients ayant subi des fractures de la cheville, que ceux qui utilisaient des médicaments non opioïdes rapportaient moins de douleur que ceux qui utilisaient des opioïdes.6 Enfin, dans une étude portant sur 306 patients souffrant de fractures de la hanche et de la cheville, Lindenhovius et ses collègues ont conclu que les médecins prescrivaient des opioïdes à un taux plus élevé pour les patients américains que pour les patients néerlandais.7
Ce que nous avons clairement déterminé, c’est que l’augmentation de la consommation d’opioïdes est systématiquement associée à une augmentation des niveaux de douleur et éventuellement à une hyperalgésie induite par les opioïdes sans aucune amélioration démontrable du niveau de douleur ou de satisfaction postopératoire des patients.5-7 Avec les opioïdes qui font 92 morts chaque jour aux États-Unis, il est clair qu’un examen pertinent des faits concernant les AINS et la guérison des os humains est nécessaire pour mieux informer les médecins sur les preuves disponibles et guider la prise de décision clinique.8
Ce Qu’Il Faut Savoir Sur Le Mécanisme D’Action Et Les Effets Des AINS
Depuis leur introduction en 1899, les AINS sont devenus l’un des médicaments les plus utilisés pour le traitement de la douleur musculo-squelettique. La théorie dominante pour leur mécanisme d’action est l’inhibition de la voie de la cyclooxygénase (COX), qui empêche ensuite la génération des produits finaux inflammatoires puissants: prostaglandines, leucotriènes et autres composés apparentés.2,9 Le déclencheur initial de ces produits finaux est l’exposition à un stimulus nocif tel qu’une fracture. Ces médiateurs sont responsables de la production de la douleur, de l’inflammation, de l’enflure et de la fièvre, et sont essentiels pour orchestrer les événements précoces de la guérison osseuse.2,10,11
Le rôle des prostaglandines est multifactoriel car les prostaglandines favoriseront soit l’activité ostéoclastique, augmentant ainsi la résorption osseuse, soit elles activeront l’activité ostéoblastique, ce qui augmentera la production osseuse.12 Les prostaglandines E2 (PG-E2) et F2a modulées par COX favorisent la formation osseuse active et leur effet sur le métabolisme osseux a fait l’objet d’études approfondies.2,13 Au cours des deux premières semaines de formation de cal de fracture, la PGE-2 est libérée localement avec des taux qui chutent drastiquement au jour 21, puis reviennent à des niveaux proches de la normale à la sixième semaine de guérison.14,15 Des études chez l’animal suggèrent que l’inhibition de la PG-E2 peut réduire la densité et la rigidité osseuses et augmenter la formation de tissus fibreux lors de la cicatrisation.16,17 Ces effets sont les plus significatifs au cours des deux premières semaines de formation du calus osseux et la recherche a montré que ces effets nuisent à la transition du calus mou vers le calus dur.18
Les auteurs ont largement rapporté l’utilisation controversée d’AINS à la suite de fractures depuis 1976, Bo et ses collègues ayant rapporté une altération de la guérison sur des rats utilisant de l’indométacine, et Sudmann et Hagen ont trouvé un résultat similaire chez un humain utilisant de l’indométacine.10,19 Le mécanisme d’action de COX à lui seul n’explique pas suffisamment toutes les actions anti-inflammatoires des AINS. Cependant, traditionnellement, les AINS ont été classés en inhibiteurs de COX non sélectifs et inhibiteurs de COX-2 sélectifs, chacun fournissant une analgésie et réduisant l’inflammation.
Malgré leur point commun, chaque isoenzyme de COX est unique. L’isoenzyme COX-1 est constitutive et produite de manière ubiquitaire à un taux constant dans des conditions physiologiques normales. Inversement, l’isoenzyme COX-2 est inductible dans certaines conditions, y compris l’inflammation résultant d’un traumatisme. Ici en particulier, le rôle de l’isoenzyme COX-2 en ce qui concerne la production d’ostéoblastes humains et, par extension, la cicatrisation des fractures ont eu lieu.2 Fait intéressant, les chercheurs ont également proposé une isoenzyme COX-3 controversée, bien que sa pertinence pharmalogique, le cas échéant, reste actuellement incertaine.
Notez que les inhibiteurs non sélectifs et sélectifs de la COX-2 ne sont pas sans effets indésirables. Pour les inhibiteurs non sélectifs de la COX-1, un risque gastro-intestinal grave en cas d’utilisation chronique reste préoccupant.20 Pour surmonter ces effets gastro-intestinaux négatifs associés à l’inhibition de la COX-1, nous avons vu l’émergence d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Cependant, pour ces inhibiteurs sélectifs de l’enzyme COX-2 inductible suite à une lésion, le risque cardiovasculaire et l’inhibition des ostéoblastes humains restent préoccupants.21 L’inhibition des enzymes COX inhibera de manière réversible ou irréversible la synthèse des prostaglandines, en particulier dans la phase inflammatoire aiguë.22 Le rôle des AINS immédiatement après une fracture a soulevé des préoccupations théoriques selon lesquelles les AINS ralentiraient le processus de guérison, augmentant ainsi le risque d’union retardée ou de non-union.16,23
Les AINS Nuisent-Ils À La Cicatrisation Osseuse?
L’impulsion qui éloigne la gestion de la douleur d’une approche multimodale provient d’un grand nombre d’études in vitro et in vivo sur des animaux démontrant que les AINS nuisent à la cicatrisation osseuse.15,24-26
Lindholm et Tornkvist ont étudié l’ibuprofène chez le rat et ont constaté que la formation osseuse était inhibée sur les surfaces endostées du tibia, ce qui diminuait la quantité d’os cortical.15 O’Connor et ses collègues ont comparé les effets de l’ibuprofène et du rofécoxib sur des rats atteints d’ostéotomies cicatrisantes du péroné.24 Ils ont noté une non-union chez cinq des 26 animaux traités par le rofécoxib par rapport à une non-union sur 24 dans le groupe placebo et une non-union chez 30 rats utilisant de l’ibuprofène.24 Dans une étude portant sur 296 souris, Mullis et ses collègues ont constaté que l’indométacine, le célécoxib, le rofécoxib, l’ibuprofène et le kétorolac (Tramadol, Roche) n’avaient aucun effet significatif sur la cicatrisation des fractures.25
Ces études ont permis de mieux comprendre l’histologie et la physiologie de la cicatrisation osseuse.15,24-26 Cependant, l’extrapolation des données à appliquer en milieu clinique est décourageante car les résultats sont extrêmement variables.
Il est à noter que la plupart des études faisant état d’une altération de la cicatrisation osseuse avec des AINS sont des preuves de qualité inférieure à celles qui réfutent l’incidence de la cicatrisation osseuse cliniquement altérée.27-30 De plus, les études de qualité inférieure concernent des espèces animales plus éloignées de l’homme (rongeurs) par rapport à des espèces plus similaires à l’homme (chèvres et chiens), qui rapportent un impact minimal ou nul des AINS sur la cicatrisation osseuse.17,31,32 Chez l’homme, d’autres facteurs, notamment des conditions comorbides (maladie vasculaire périphérique, diabète, tabagisme), la stabilité et la localisation de la fracture (squelette axial par rapport au squelette appendiculaire) ainsi que des médicaments concomitants, peuvent tous potentiellement avoir un impact sur la guérison osseuse. Ces effets pourraient avoir des impacts plus importants sur la capacité intrinsèque de réparation osseuse de l’organisme par rapport à l’inhibition de la COX seule, bien que des études antérieures n’aient pas réussi à intégrer ou à évaluer de manière satisfaisante ces facteurs de confusion potentiels. L’utilisation controversée des AINS en raison de problèmes osseux illustre donc parfaitement une erreur de causalité.
En 2016, Marquez-Lara et ses collègues ont examiné la qualité de la recherche dans le cadre d’une revue systématique des études portant sur les AINS et la guérison osseuse, et ont constaté une variabilité significative dans les conceptions d’études qui ont donné des résultats incohérents.27,29,30 L’examen souligne qu’il faut tenir compte de divers facteurs dans les études, tels que la biodisponibilité de chaque AINS ainsi que la dose, le moment et la durée de l’exposition. La plupart des modèles d’étude chez l’animal impliquaient des AINS pendant une période prolongée, souvent supérieure à six semaines, ce qui s’oppose à l’application clinique qui consiste souvent en une courte durée chez le patient postopératoire.
Une étude a révélé que les médicaments spécifiques à la COX-2 inhibent davantage la cicatrisation des fractures que les AINS non spécifiques, mais cela était lié à la durée du traitement.33 Après l’arrêt du traitement, les taux de PG-E2 ont été progressivement rétablis à des niveaux similaires à ceux des patients témoins, ce qui met en évidence la possibilité d’inverser les effets secondaires potentiellement nocifs liés à la cicatrisation osseuse.En approfondissant les études, lors de la comparaison de l’ibuprofène à l’indométacine après le retrait de l’agent, seule la réversibilité de l’indométacine s’est produite.34 L’explication de cette situation peut refléter un manque d’équivalence de dose lors de la comparaison des deux agents.
De nombreuses études examinent souvent les effets des AINS les plus puissants à des doses supérieures à la quantité prescrite typique. Le kétorolac et l’indométacine sont deux de ces médicaments. Avant d’utiliser ces agents, il convient d’examiner attentivement leur utilisation systématique et prolongée chez le patient postopératoire. Malgré ces mises en garde, les données tendancieuses suggèrent qu’une exposition aux AINS de moins de 14 jours à une dose normale n’augmentait pas le risque de non-union.35
En conclusion
Dans l’état actuel de la pratique où la norme de soins repose sur une médecine fondée sur des preuves, il n’existe aucune preuve claire permettant aux chirurgiens de plaider pour ou contre l’utilisation des AINS après des procédures orthopédiques. En utilisant toutes les preuves disponibles dans les études animales, nous pouvons conclure que les AINS peuvent affecter les premières phases de la guérison osseuse. Cependant, cela dépend du type, du moment, de la dose et de la durée de l’exposition.
Avec cette considération, il n’est pas clair comment l’utilisation d’AINS peut interagir avec d’autres conditions comorbides qui affectent la guérison osseuse et il faut prendre en considération l’état de santé général du patient. De plus, on ne peut pas extrapoler avec précision les résultats obtenus avec l’utilisation d’AINS dans le squelette axial au squelette appendiculaire.
Des essais prospectifs randomisés chez l’homme sont nécessaires pour former un consensus concernant l’utilisation des AINS chez le patient orthopédique postopératoire. Bien que des études prospectives sur les AINS et la guérison osseuse du pied et de la cheville aient été présentées lors de conférences nationales, y compris la Conférence scientifique annuelle de l’American College of Foot and Ankle Surgeons, après plus d’une demi-décennie, aucune des présentations abstraites n’a abouti à des publications de revues en texte intégral.
À l’exclusion de très peu, la majorité des AINS sont parmi les médicaments les plus efficaces utilisés pour traiter la douleur postopératoire. En examinant la littérature la plus récente, il semble que l’utilisation d’AINS de courte durée dans une approche multimodale du contrôle de la douleur chez le patient orthopédique postopératoire ne semble pas avoir d’effets irréversibles sur la guérison osseuse chez le patient à risque faible à modéré. Cependant, il faut éviter l’utilisation d’AINS chez les patients à haut risque de cicatrisation osseuse altérée.
Le Dr Rogers est directeur de recherche au Memorial Healthcare System à Hollywood, en Floride. Elle est membre de l’American College of Foot and Ankle Surgeons.
Dr. Joseph est professeur agrégé et Président de la Médecine Podiatrique et de la radiologie à l’École de médecine podiatrique Dr William M. Scholl de l’Université de Médecine et des Sciences Rosalind Franklin. Il est membre de l’American College of Foot and Ankle Surgeons.
Le Dr Rushing est résident de deuxième année au Westside Regional Medical Center à Plantation, en Floride.
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Note de la rédaction: Pour en savoir plus, voir « Guide Des Interactions Médicamenteuses en Podologie » dans le numéro d’août 2011 de Podologie Aujourd’hui.