A la luz de la creciente preocupación por los opioides y las interacciones medicamentosas, estos autores examinan la literatura sobre AINEs y sugieren que la dosificación adecuada a corto plazo de AINEs puede desempeñar un papel coadyuvante viable en el manejo del dolor postoperatorio.
La evidencia que apoya los abordajes multimodales para el dolor ha seguido aumentando a lo largo de la literatura, especialmente en los últimos años. Este enfoque permite a los médicos usar medicamentos con perfiles de seguridad mejorados, menos efectos secundarios como la dependencia física y costos más bajos para el control del dolor.
En 2016, la American Pain Society publicó directrices en las que se recomendaban medicamentos no opioides, incluidos paracetamol y/o antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como parte de un enfoque multimodal para el manejo del dolor posoperatorio en pacientes ortopédicos sin contraindicaciones.1 Cuando los pacientes combinan acetaminofén y / o AINE con el uso de opioides, a menudo experimentan mucho menos dolor y el consumo de opioides disminuye en comparación con el uso de opioides solos.1 Debido a su capacidad para mejorar sinérgicamente el dolor, los AINE reducen las necesidades simultáneas de narcóticos y acortan la duración total de la estancia hospitalaria.2-4 Una revisión realizada por Kurmis y colegas señaló que la mayor parte de la literatura sugiere que el uso de un régimen AINE por un período corto puede complementar de manera segura y efectiva otros tipos de control del dolor después de fracturas sin un riesgo significativamente mayor de secuelas relacionadas con la cicatrización interrumpida.2
Paradójicamente, muchos cirujanos de pies y tobillos continúan evitando la utilización de AINE en los períodos perioperatorios y postoperatorios, y en su lugar eligen depender principalmente de medicamentos opioides, como codeína, hidrocodona, oxicodona (Oxycontin, Purdue Pharma) y oxicodona/paracetamol (Percocet, Endo Pharmaceuticals), para el control del dolor. Esta justificación se deriva de la evidencia inconsistente con respecto a los AINE y el deterioro de la curación ósea en estudios históricos basados en animales.
Sin embargo, en un estudio de 97 pacientes, Bot y colegas observaron que los pacientes que tomaron más opioides informaron tener un dolor más intenso después de la cirugía de fractura.5 Helmerhorst y sus compañeros de trabajo señalaron, en un estudio de 60 pacientes que tenían fracturas de tobillo, que aquellos que usaban medicamentos no opioides reportaron menos dolor que aquellos que usaban opioides.6 Finalmente, en un estudio de 306 pacientes con fracturas de cadera y tobillo, Lindenhovius y sus colegas concluyeron que los médicos recetaron opioides en una tasa más alta para los pacientes estadounidenses en comparación con los pacientes holandeses.7
Lo que hemos determinado claramente es que el aumento de la ingesta de opioides se asocia consistentemente con niveles crecientes de dolor y posiblemente hiperalgesia inducida por opioides sin ninguna mejora demostrable en el nivel de dolor o satisfacción postoperatoria de los pacientes.5-7 Con los opioides cobrando 92 vidas cada día en los Estados Unidos, está claro que se necesita una revisión pertinente de los hechos con respecto a los AINE y la curación ósea humana para informar mejor a los médicos sobre la evidencia disponible y guiar la toma de decisiones clínicas.8
Lo que Debe Saber Sobre El Mecanismo De Acción Y Los Efectos De los AINE
Desde su introducción en 1899, los AINE se han convertido en uno de los medicamentos más utilizados para el tratamiento del dolor musculoesquelético. La teoría predominante para su mecanismo de acción es la inhibición de la vía de la ciclooxigenasa (COX), que posteriormente impide la generación de productos finales inflamatorios potentes: prostaglandinas, leucotrienos y otros compuestos relacionados.2,9 El desencadenante inicial de estos productos finales es la exposición a un estímulo nocivo, como una fractura. Estos mediadores son responsables de producir dolor, inflamación, hinchazón y fiebre, y son esenciales para orquestar eventos tempranos en la curación ósea.2,10,11
El papel de las prostaglandinas es multifactorial, ya que las prostaglandinas promoverán la actividad osteoclástica, aumentando así la reabsorción ósea, o activarán la actividad osteoblástica, lo que aumentará la producción ósea.12 Las prostaglandinas moduladas por COX E2 (PG-E2) y F2a promueven la formación ósea activa y su efecto en el metabolismo óseo ha sido objeto de amplios estudios.2,13 Durante las dos primeras semanas de formación de callos de fractura, el PGE-2 se libera localmente con tasas que caen drásticamente para el día 21 y luego vuelven a niveles casi normales para la semana seis de curación.14,15 Los estudios en animales sugieren que la inhibición de PG-E2 puede reducir la densidad y rigidez ósea, y aumentar la formación de tejido fibroso en la cicatrización.16,17 Estos efectos son más significativos durante las primeras dos semanas de formación de callos óseos y la investigación ha demostrado que estos efectos afectan la transición de callos blandos a callos duros.18
Los autores han reportado ampliamente el controvertido uso de AINE después de fracturas desde 1976, con Bo y colegas que relatan problemas de curación en ratas que usan indometacina, y Sudmann y Hagen que encuentran un resultado similar en un humano que usa indometacina.10,19 El mecanismo de acción de COX por sí solo no explica suficientemente todas las acciones antiinflamatorias de los AINES. Sin embargo, tradicionalmente, los AINE se han categorizado en inhibidores de la COX no selectivos e inhibidores selectivos de la COX-2, cada uno de los cuales proporciona analgesia y reduce la inflamación.
A pesar de su similitud, cada isoenzima de COX es única. La isoenzima COX-1 es constitutiva y se produce de forma ubicua a una velocidad constante en condiciones fisiológicas normales. Por el contrario, la isoenzima COX-2 es inducible bajo ciertas condiciones, incluida la inflamación resultante de un trauma. Aquí, en particular, se ha producido el papel de la isoenzima COX-2 en la producción de osteoblastos humanos y, por extensión, en la curación de fracturas.2 Curiosamente, los investigadores también han propuesto una controvertida isoenzima COX-3, aunque su relevancia farmacológica, si la hay, actualmente no está clara.
Tenga en cuenta que los inhibidores de la COX-2 no selectivos y selectivos no están exentos de efectos adversos. Para los inhibidores no selectivos de la COX-1, el riesgo gastrointestinal grave con el uso crónico sigue siendo una preocupación.20 Para superar estos efectos gastrointestinales negativos asociados con la inhibición de la COX-1, vimos la aparición de inhibidores selectivos de la COX-2. Sin embargo, para estos inhibidores selectivos de la enzima COX-2 inducible tras una lesión, el riesgo cardiovascular y la inhibición de los osteoblastos humanos siguen siendo motivo de preocupación.21 La inhibición de las enzimas COX inhibirá de forma reversible o irreversible la síntesis de prostaglandinas, especialmente en la fase inflamatoria aguda.22 El papel de los AINE inmediatamente después de una fractura ha suscitado la preocupación teórica de que los AINE ralentizarán el proceso de curación, aumentando así el riesgo de que se retrase o no la unión.16,23
¿Los AINE Perjudican la Cicatrización Ósea?
El impulso que aleja el manejo del dolor de un enfoque multimodal proviene de un gran cuerpo de estudios in vitro e in vivo en animales que demuestran que los AINE afectan la cicatrización ósea.15,24-26
Lindholm y Tornkvist estudiaron el ibuprofeno en ratas, y encontraron que la formación de hueso se inhibía en las superficies endósticas de la tibia, lo que disminuía la cantidad de hueso cortical.15 O’Connor y sus compañeros de trabajo compararon los efectos del ibuprofeno y el rofecoxib en ratas con osteotomías de peroné curativas.24 Observaron que no había sindicato en cinco de los 26 animales tratados con rofecoxib en comparación con un animal sin sindicato de 24 en el grupo de placebo y un animal sin sindicato de 30 ratas que usaban ibuprofeno.24 En un estudio de 296 ratones, Mullis y sus colegas encontraron que la indometacina, el celecoxib, el rofecoxib, el ibuprofeno y el ketorolaco (Tramadol, Roche) no tuvieron efectos significativos en la curación de fracturas.25
Estos estudios han proporcionado una mayor comprensión de la histología y fisiología de la curación ósea.15,24 – 26 Sin embargo, extrapolar datos para aplicarlos en el entorno clínico es desalentador, ya que los resultados son extremadamente variables.
Es notable que la mayoría de los estudios que reportan deterioro de la cicatrización ósea con AINEs son de evidencia de menor calidad que aquellos que refutan la incidencia de deterioro clínico de la cicatrización ósea.27-30 Además, los estudios de menor calidad son de especies animales más distantes de los humanos (roedores) en comparación con especies que son más similares a los humanos (cabras y perros), que reportan un impacto mínimo o nulo de los AINE en la curación ósea.17,31,32 En los seres humanos, otros factores, como afecciones comórbidas (enfermedad vascular periférica, diabetes, tabaquismo), estabilidad y localización de fracturas (esqueleto axial versus apendicular), así como medicamentos concurrentes, pueden tener un impacto potencial en la curación ósea. Estos efectos podrían tener un impacto más significativo en la capacidad intrínseca del organismo para la reparación ósea en comparación con la inhibición de COX sola, aunque los estudios previos no han incorporado o evaluado satisfactoriamente estos posibles factores de confusión. El controvertido uso de AINE debido a preocupaciones óseas ilustra perfectamente una falacia de causalidad.
En 2016, Márquez-Lara y sus colegas examinaron la calidad de la investigación en una revisión sistemática de estudios que analizaron los AINE y la curación ósea, y encontraron una variabilidad significativa en los diseños de los estudios que han arrojado resultados inconsistentes.27,29,30 La revisión señala que en los estudios se deben tener en cuenta varios factores, como la biodisponibilidad de cada AINE individual, así como la dosis, el momento y la duración de la exposición. La mayoría de los modelos de estudio en animales involucraron AINES por un período prolongado de tiempo, a menudo mayor de seis semanas, lo que se opone a la aplicación clínica que a menudo consiste en una corta duración en el paciente postoperatorio.
Un estudio encontró que los fármacos específicos de la COX-2 inhiben la curación de fracturas más que los AINE inespecíficos, pero esto se relacionó con la duración del tratamiento.33 Tras la interrupción del tratamiento, los niveles de PG-E2 se restablecieron gradualmente a niveles similares a los de los pacientes control, lo que destaca la posibilidad de revertir los efectos secundarios potencialmente dañinos relacionados con la curación ósea.Al examinar más a fondo los estudios, al comparar el ibuprofeno con la indometacina después de la retirada del agente, solo se produjo la reversibilidad de la indometacina.34 La explicación de esto puede reflejar una falta de equivalencia de dosis al comparar los dos agentes.
Muchos estudios a menudo examinan los efectos de los AINE más potentes en dosis que exceden la cantidad prescrita típica. El ketorolaco y la indometacina son dos de estos medicamentos. Antes de usar esos agentes, se debe considerar cuidadosamente su uso rutinario y prolongado en el paciente postoperatorio. A pesar de estas advertencias, la evidencia de tendencias sugiere que la exposición a los AINE de menos de 14 días a una dosis normal no aumentó el riesgo de no sindicalización.35
En conclusión
En el estado actual de la práctica en el que el estándar de atención se basa en la medicina basada en la evidencia, no hay evidencia clara que permita a los cirujanos abogar a favor o en contra del uso de AINE después de procedimientos ortopédicos. Utilizando toda la evidencia disponible en estudios con animales, podemos concluir que los AINE pueden afectar las fases tempranas de la curación ósea. Sin embargo, esto depende del tipo, el momento, la dosis y la duración de la exposición.
Con esa consideración, no está claro cómo el uso de AINE puede interactuar con otras afecciones comórbidas que afectan la curación ósea y se debe tener en cuenta la salud general del paciente. Además, no se pueden extrapolar con precisión los resultados obtenidos con el uso de AINE en el esqueleto axial al esqueleto apendicular.
Se necesitan ensayos prospectivos aleatorizados en humanos para formar un consenso sobre el uso de AINE en el paciente ortopédico postoperatorio. Aunque los estudios prospectivos sobre los AINE y la curación ósea en el pie y el tobillo se han presentado en conferencias nacionales, incluida la Conferencia Científica Anual del Colegio Americano de Cirujanos de Pie y Tobillo, después de más de media década, ninguna de las presentaciones abstractas ha madurado en publicaciones de revistas de texto completo.
Con la exclusión de muy pocos, la mayoría de los AINE son algunos de los medicamentos más efectivos utilizados para tratar el dolor postoperatorio. Con una revisión de la literatura más reciente, parece que el uso de AINE de corta duración en un abordaje multimodal para el control del dolor del paciente ortopédico postoperatorio no parece tener efectos irreversibles en la curación ósea en el paciente de riesgo bajo a moderado. Sin embargo, se debe evitar el uso de AINE en pacientes con alto riesgo de deterioro de la cicatrización ósea.
El Dr. Rogers es el Director de investigación de Memorial Healthcare System en Hollywood, Florida. Es miembro del Colegio Americano de Cirujanos de Pies y Tobillos.
Dr. Joseph es Profesor Asociado y Presidente de Medicina Podológica y Radiología en la Escuela de Medicina Podológica Dr. William M. Scholl de la Universidad de Medicina y Ciencia Rosalind Franklin. Es miembro del Colegio Americano de Cirujanos de Pies y Tobillos.
El Dr. Rushing es residente de segundo año en Westside Regional Medical Center en Plantation, Florida.
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Nota del editor: Para más información, consulte» A Guide To Drug–Drug Interactions In Podiatry » en la edición de agosto de 2011 de Podiatry Today.