à luz das crescentes preocupações acerca dos opióides e das interacções fármaco-fármacos, estes autores examinam a literatura sobre os AINEs e sugerem que a administração apropriada a curto prazo dos AINEs pode desempenhar um papel adjuvante viável no tratamento da dor pós-operatória.
a evidência de apoio às abordagens multimodais da dor continuou a aumentar ao longo de toda a literatura, especialmente nos últimos anos. Esta abordagem permite que os médicos usem medicamentos com melhores perfis de segurança, menos efeitos colaterais, tais como dependência física e menores custos para o controle da dor.
a American Pain Society publicou orientações em 2016 recomendando medicamentos não opióides, incluindo acetaminofeno e / ou anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), como parte de uma abordagem multimodal ao tratamento da dor pós-operatória em doentes ortopédicos sem contra-indicações.1 quando os doentes combinam acetaminofeno e / ou AINEs com o consumo de opióides, muitas vezes experimentam uma dor significativamente menor e o consumo de opióides diminui em comparação com o consumo de opióides isoladamente.Devido à sua capacidade para melhorar sinergeticamente a dor, os AINE reduzem os requisitos de Narcóticos concomitantes e reduzem a duração total da estadia no hospital.2-4 uma revisão feita por Kurmis e colegas observou que a maioria da literatura sugere que o uso de um regime de AINE por uma curta duração pode, de forma segura e eficaz, complementar outros tipos de controle da dor após fraturas sem um risco significativamente maior de sequelas relacionadas com a cicatrização interrompida.2
Paradoxalmente, muitos cirurgiões pé e tornozelo continuar a evitar a utilização de Aines, na peri e pós-operatória, em vez de eleger a depender principalmente de opiáceos medicamentos—tais como a codeína, hidrocodona, oxicodona (Oxycontin, Purdue Pharma) e oxicodona/acetaminofeno (Percocet, Endo Pharmaceuticals)—para o controle da dor. Esta fundamentação decorre da evidência inconsistente em relação aos AINEs e à diminuição da cicatrização óssea em estudos históricos com base em animais.No entanto, num estudo com 97 doentes, o Bot e os colegas observaram que os doentes que tomaram mais opióides relataram ter uma dor mais intensa após cirurgia da fractura.Helmerhorst e colegas de trabalho observaram, num estudo de 60 doentes com fracturas no tornozelo, que os que utilizaram medicação não opióide comunicaram menos dor do que os que utilizaram opióides.Por último, num estudo de 306 doentes com fracturas da anca e do tornozelo, Lindenhovius e colegas concluíram que os médicos prescreveram opióides a uma taxa mais elevada para os doentes americanos em comparação com os doentes neerlandeses.7
o que determinámos claramente é que o aumento da ingestão de opiáceos está consistentemente associado ao aumento dos níveis de dor e, possivelmente, hiperalgesia induzida por opióides, sem quaisquer melhorias demonstráveis do nível de dor ou satisfação pós-operatório dos doentes.5-7 com opióides que ceifam 92 vidas todos os dias nos Estados Unidos, é evidente que é necessária uma revisão pertinente dos factos relativos aos AINEs e à cura óssea humana para informar melhor os médicos sobre as evidências disponíveis e orientar a tomada de decisões clínicas.8
o que deve saber sobre o mecanismo de Acção e os efeitos dos AINEs
desde a sua introdução em 1899, os AINEs tornaram-se entre os medicamentos mais utilizados para o tratamento da dor músculo-esquelética. A teoria prevalecente para o seu mecanismo de acção é a inibição da via ciclooxigenase (COX), que subsequentemente impede a geração dos produtos finais inflamatórios potentes: prostaglandinas, leucotrienos e outros compostos relacionados.2,9 o gatilho inicial destes produtos finais é a exposição a um estímulo nocivo, como uma fractura. Estes mediadores são responsáveis pela produção de dor, inflamação, inchaço e febre, e são essenciais na orquestração de eventos precoces na cicatrização óssea.2,10,11
o papel das prostaglandinas é multifactorial, uma vez que as prostaglandinas irão promover a actividade osteoclástica, aumentando assim a reabsorção óssea, ou activarão a actividade osteoblástica, o que aumentará a produção óssea.As prostaglandinas moduladas da COX E2 (PG-E2) e F2a promovem a formação óssea activa e o seu efeito no metabolismo ósseo teve um estudo extenso.2,13 durante as duas primeiras semanas de formação de calos de fratura, PGE-2 é liberado localmente com taxas caindo drasticamente no dia 21 e, em seguida, retornando a níveis quase normais na semana seis de cura.14, 15 estudos em animais sugerem que a inibição do PG-E2 pode reduzir a densidade e a rigidez ósseas e aumentar a formação fibrosa dos tecidos na cicatrização.16,17 estes efeitos são mais significativos durante as duas primeiras semanas de formação de calo ósseo e a pesquisa mostrou que estes efeitos prejudicam a transição de calo mole para calo duro.18
autores têm relatado amplamente o uso controverso de AINEs após fraturas desde 1976 com Bo e colegas relacionados com a cicatrização deficiente em ratos usando indometacina, e Sudmann e Hagen encontrando um resultado semelhante em um ser humano usando indometacina.O mecanismo de Acção COX por si só não explica suficientemente todas as acções anti-inflamatórias dos AINEs. No entanto, tradicionalmente, os AINEs têm sido classificados em inibidores não selectivos da COX e inibidores selectivos da COX-2, cada um dos quais fornece analgesia e reduz a inflamação.
apesar da sua comunalidade, cada isoenzima COX é única. A isoenzima COX-1 é constitutiva e produzida ubiquitosamente a uma taxa constante em condições fisiológicas normais. Inversamente, a isoenzima COX-2 é indutível em determinadas condições, incluindo a inflamação resultante de trauma. Aqui, em particular, ocorreu o papel da isoenzima COX-2 no que respeita à produção de osteoblastos humanos e, por extensão, à cicatrização de fracturas.Curiosamente, os investigadores também propuseram uma controversa isoenzima COX-3, embora a sua relevância farmacológica, caso exista, ainda não esteja clara.
Note que os inibidores não selectivos e selectivos da COX-2 não estão isentos de efeitos adversos. Para os inibidores não selectivos da COX-1, o risco gastrointestinal grave com a utilização crónica continua a constituir uma preocupação.Para superar estes efeitos gastrointestinais negativos associados à inibição da COX-1, vimos o aparecimento de inibidores selectivos da COX-2. No entanto, para estes inibidores selectivos da enzima COX-2 indutível após lesão, continuam a ser preocupantes o risco cardiovascular e a inibição dos osteoblastos humanos.A inibição das enzimas COX irá inibir reversivelmente ou irreversivelmente a síntese das prostaglandinas, especialmente na fase inflamatória aguda.O papel dos AINEs imediatamente após uma fractura suscitou preocupações teóricas de que os AINEs Irão retardar o processo de cicatrização, aumentando assim o risco de união retardada ou não União.16. 23
Os AINEs Afectam A Cicatrização Óssea?
o impulso que impulsiona a gestão da dor para longe de uma abordagem multimodal deriva de um grande número de Estudos em animais in vitro e in vivo que demonstram que os AINEs prejudicam a cicatrização óssea.15,24-26
Lindholm e Tornkvist estudaram o ibuprofeno em ratos, e descobriram que a formação óssea foi inibida em superfícies endosteais da tíbia, o que diminuiu a quantidade de osso cortical.O O’Connor e os colegas compararam os efeitos do ibuprofeno e do rofecoxib em ratos com osteotomias fíbulas curativas.Observaram a não União em cinco dos 26 animais tratados com rofecoxib em comparação com uma não União em 24 no grupo placebo e uma não União em 30 ratos a utilizar ibuprofeno.Num estudo com 296 ratinhos, Mullis e colegas descobriram que a indometacina, o celecoxib, o rofecoxib, o ibuprofeno e o cetorolac (Tramadol, Roche) não tiveram efeitos significativos na cicatrização das fracturas.25
estes estudos permitiram uma maior compreensão da histologia e da fisiologia da cicatrização óssea.15,24-26 No entanto, extrapolar dados para aplicar no ambiente clínico é assustador, uma vez que os resultados são extremamente variáveis.
é notável que a maioria dos estudos que relatam a diminuição da cicatrização óssea com AINEs são de menor qualidade evidência do que aqueles que refutam a incidência de cicatrização óssea clinicamente deficiente.27-30 além disso, os estudos de menor qualidade são de espécies animais mais distantes dos seres humanos (roedores) em comparação com espécies que são mais semelhantes aos humanos (cabras e cães), que relatam mínimo a nenhum impacto dos AINEs na cura óssea.17,31,32 Em seres humanos, de outros fatores, incluindo comorbidades (doença vascular periférica, diabetes, tabagismo), fratura de estabilidade e localização (axial versus esqueleto apendicular), bem como medicação concomitante pode potencialmente impacto ósseo cura. Estes efeitos podem ter impactos mais significativos na capacidade intrínseca do organismo para reparação óssea em comparação com apenas a inibição da COX, embora os estudos anteriores não tenham conseguido incorporar ou avaliar satisfatoriamente estes potenciais confluentes. O uso controverso dos Aine devido a preocupações ósseas ilustra perfeitamente uma falácia da causa.
em 2016, Marquez-Lara e colegas examinaram a qualidade da pesquisa em uma revisão sistemática de estudos que analisaram os AINEs e a cura óssea, e encontraram variabilidade significativa em projetos de estudo que produziram resultados inconsistentes.27,29,30 a revisão salienta que se deve ter em consideração vários factores em estudos como a biodisponibilidade de cada AINE individual, bem como a dose, o momento e a duração da exposição. A maioria dos modelos de estudo em animais envolveram AINEs por um período prolongado de tempo, muitas vezes superior a seis semanas, o que se opõe à aplicação clínica que muitas vezes consiste de uma curta duração no paciente pós-operatório.
um estudo concluiu que os fármacos específicos da COX-2 inibem a cicatrização das fracturas mais do que os AINEs não específicos, mas isto estava relacionado com a duração do tratamento.Após a interrupção do tratamento, os níveis de PG-E2 foram gradualmente repostos para níveis semelhantes aos dos doentes de controlo, o que realça a possibilidade de reverter os efeitos secundários potencialmente nocivos, uma vez que estão relacionados com a cicatrização óssea.Analisando mais profundamente os estudos, ao comparar o ibuprofeno com indometacina após a retirada do agente, apenas ocorreu a reversibilidade da indometacina.A explicação para este facto pode reflectir uma falta de equivalência de dose ao comparar os dois agentes.
muitos estudos examinam frequentemente os efeitos dos AINEs mais potentes em doses que excedem a quantidade prescrita típica. Cetorolac e indometacina são dois desses medicamentos. Antes de utilizar estes fármacos, deve-se considerar cuidadosamente a sua utilização de rotina e prolongada no doente pós-operatório. Apesar destas advertências, a evidência de tendência sugere que a exposição aos AINEs com uma dose normal inferior a 14 dias não aumentou o risco de não União.35
em conclusão
no actual estado de prática em que o padrão de cuidados se baseia na medicina baseada em provas, não há nenhuma evidência clara que permita aos cirurgiões advogar a favor ou contra o uso de AINEs após procedimentos ortopédicos. Usando todas as evidências disponíveis em estudos em animais, podemos concluir que os AINEs podem afetar as fases iniciais da cicatrização óssea. No entanto, isso depende do tipo, tempo, dose e duração da exposição.Com esta consideração, não é claro como o uso de AINEs pode interagir com outras condições de co-morbilidade que afectam a cicatrização óssea e deve-se ter em consideração a saúde geral do doente. Além disso, não se pode extrapolar com precisão os resultados obtidos com a utilização de AINEs no esqueleto axial para o esqueleto apendicular.Ensaios prospectivos aleatorizados no ser humano são necessários para formar um consenso sobre a utilização de AINEs no doente ortopédico pós-operatório. Embora estudos prospectivos sobre AINEs e a cura óssea no pé e tornozelo foram apresentados em conferências nacionais, incluindo a American College of Foot and Ankle Surgeons Conferência Científica Anual, depois de mais de meia década, nenhuma das apresentações abstratas amadureceu em publicações de revistas de texto completo.
com a exclusão de muito poucos, a maioria dos AINEs são alguns dos medicamentos mais eficazes utilizados no tratamento da dor pós-operatória. Com uma revisão da literatura mais actual, parece que o uso de AINE de curta duração numa abordagem multimodal para o controlo da dor do doente ortopédico pós-operatório não parece ter efeitos irreversíveis na cicatrização óssea do doente de risco baixo a moderado. Contudo, deve-se evitar a utilização de AINE em doentes com risco elevado de cicatrização óssea.Rogers é o diretor de pesquisa do Memorial Healthcare System em Hollywood, Flórida. Ela é membro do American College of Foot and Ankle Surgeons.
Dr. Joseph é um professor associado e o Presidente da medicina Podiátrica e radiologia na Escola Dr. William M. Scholl de Medicina Podiátrica na Universidade de Medicina e Ciência de Rosalind Franklin. É membro do American College of Foot and Ankle Surgeons.
Dr. Rushing é um residente de segundo ano no Centro Médico Regional de Westside em Plantation, Fla.
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Nota do Editor: para mais leitura, ver “a Guide To Drug–Drug Interactions In Podiatry” na edição de agosto de 2011 da Podiatria Today.