az opioidokkal és a gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos növekvő aggodalmak fényében ezek a szerzők megvizsgálják az NSAID-okról szóló irodalmat, és azt sugallják, hogy az NSAID-ok megfelelő rövid távú adagolása életképes kiegészítő szerepet játszhat a műtét utáni fájdalom kezelésében.
a multimodális fájdalom megközelítését alátámasztó bizonyítékok tovább növekedtek az irodalom egészében, különösen az utóbbi években. Ez a megközelítés lehetővé teszi az orvosok számára, hogy jobb biztonsági profilú gyógyszereket használjanak, kevesebb mellékhatást, például fizikai függőséget és alacsonyabb fájdalomcsillapítási költségeket.
az American Pain Society 2016-ban iránymutatásokat tett közzé, amelyek nem opioid gyógyszereket javasoltak, beleértve az acetaminofent és/vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID) a multimodális megközelítés részeként posztoperatív fájdalomkezelés ortopédiai betegeknél ellenjavallatok nélkül.1 amikor a betegek acetaminofent és / vagy NSAID-okat kombinálnak opioidhasználattal, gyakran lényegesen kevesebb fájdalmat tapasztalnak, és az opioidfogyasztás csökken az önmagában történő opioidhasználathoz képest.1 a fájdalom szinergikus javítására való képességüknek köszönhetően az NSAID-ok csökkentik az egyidejű narkotikus igényeket és lerövidítik a kórházi tartózkodás teljes időtartamát.2-4 Kurmis és kollégái megjegyezték, hogy a szakirodalom nagy része azt sugallja, hogy az NSAID-kezelés rövid ideig történő alkalmazása biztonságosan és hatékonyan kiegészítheti a törések utáni fájdalomcsillapítás más típusait anélkül, hogy jelentősen nagyobb lenne a megszakadt gyógyulással kapcsolatos következmények kockázata.2
paradox módon sok láb-és boka sebész továbbra is elkerüli az NSAID-ok felhasználását a perioperatív és posztoperatív időszakokban, ehelyett elsősorban opioid gyógyszerekre—például kodeinre, hidrokodonra, oxikodonra (Oxycontin, Purdue Pharma) és oxikodonra/acetaminofenre (Percocet, Endo Pharmaceuticals)—támaszkodnak a fájdalomcsillapítás érdekében. Ez az indoklás az NSAID-okra és a csontgyógyulás károsodására vonatkozó következetlen bizonyítékokból ered, amelyeket állatkísérletekben végeztek.
azonban egy 97 betegen végzett vizsgálatban Bot és munkatársai megjegyezték, hogy azok a betegek, akik több opioidot szedtek, intenzívebb fájdalmat jelentettek a törésműtét után.5 Helmerhorst és munkatársai megjegyezték, hogy egy 60 betegen végzett vizsgálatban, akiknek boka törése volt, azok, akik nem opioid gyógyszereket használtak, kevesebb fájdalmat jelentettek, mint azok, akik opioidokat használtak.6 végül egy 306 csípő-és bokatöréses betegen végzett vizsgálatban Lindenhovius és kollégái arra a következtetésre jutottak, hogy az orvosok nagyobb arányban írtak fel opioidokat az amerikai betegek számára, mint a holland betegek.7
amit egyértelműen megállapítottunk, az az, hogy a növekvő opioidbevitel következetesen összefügg a fájdalom és esetleg az opioidok által kiváltott hiperalgézia fokozódásával, anélkül, hogy a betegek posztoperatív fájdalomszintje vagy elégedettsége bizonyíthatóan javulna.5-7 mivel az opioidok naponta 92 életet követelnek az Egyesült Államokban, egyértelmű, hogy az NSAID-okra és az emberi csontgyógyulásra vonatkozó tények megfelelő felülvizsgálata szükséges ahhoz, hogy jobban tájékoztassák az orvosokat a rendelkezésre álló bizonyítékokról, és irányítsák a klinikai döntéshozatalt.8
mit kell tudni az NSAID-ok hatásmechanizmusáról és hatásairól
1899-es bevezetésük óta az NSAID-ok az egyik legszélesebb körben alkalmazott gyógyszer a mozgásszervi fájdalom kezelésére. Hatásmechanizmusuk uralkodó elmélete a ciklooxigenáz (COX) út gátlása, amely ezt követően megakadályozza az erős gyulladásos végtermékek: prosztaglandinok, leukotriének és más rokon vegyületek képződését.2,9 ezeknek a végtermékeknek a kezdeti kiváltó oka egy káros inger, például törés. Ezek a mediátorok felelősek a fájdalom, gyulladás, duzzanat és láz kialakulásáért, és elengedhetetlenek a csontgyógyulás korai eseményeinek megszervezésében.2,10,11
a prosztaglandinok szerepe multifaktoriális, mivel a prosztaglandinok vagy elősegítik az oszteoklasztikus aktivitást, ezáltal növelve a csontreszorpciót, vagy aktiválják az oszteoblasztikus aktivitást, ami növeli a csonttermelést.12 a COX Modulált prosztaglandinok, az E2 (PG-E2) és az F2a elősegítik az aktív csontképződést, és a csontmetabolizmusra gyakorolt hatásukat kiterjedt vizsgálatokkal vizsgálták.2,13 a törés kalluszképződésének első két hetében a PGE-2 lokálisan szabadul fel, a 21.napra drasztikusan csökken, majd a gyógyulás hatodik hetére visszatér a normál szint közelébe.14,15 állatkísérletek arra utalnak, hogy a PG-E2 gátlása csökkentheti a csontsűrűséget és merevséget, és fokozhatja a rostos szövetképződést a gyógyulásban.16,17 ezek a hatások a csontkeményedés első két hetében a legjelentősebbek, és a kutatások kimutatták, hogy ezek a hatások rontják a lágy kallusz átmenetét a kemény kalluszba.18
a szerzők széles körben beszámoltak az NSAID-ok ellentmondásos használatáról 1976 óta törések után, Bo és kollégái az indometacint használó patkányok károsodott gyógyulásáról, Sudmann és Hagen pedig hasonló eredményt találtak az indometacint használó embernél.10,19 a COX hatásmechanizmusa önmagában nem magyarázza meg kellőképpen az NSAID-ok összes gyulladáscsökkentő hatását. Hagyományosan azonban az NSAID-okat nem szelektív COX-inhibitorok és szelektív COX-2 inhibitorok közé sorolták, amelyek mindegyike fájdalomcsillapítást biztosít és csökkenti a gyulladást.
közös vonásuk ellenére minden COX izoenzim egyedi. A COX-1 izoenzim konstitutív, és normál fiziológiai körülmények között állandó sebességgel mindenütt termelődik. Ezzel szemben a COX-2 izoenzim bizonyos körülmények között indukálható, beleértve a traumából eredő gyulladást is. Itt különösen a COX-2 izoenzim szerepe volt az emberi osteoblastok termelésében, kiterjesztve a törések gyógyulását.2 érdekes módon a kutatók egy ellentmondásos COX-3 izoenzimet is javasoltak, bár annak farmakológiai relevanciája, ha van ilyen, jelenleg nem tisztázott.
vegye figyelembe, hogy mind a nem szelektív, mind a szelektív COX-2 inhibitorok nem járnak káros hatásokkal. A nem szelektív COX-1 inhibitorok esetében a krónikus alkalmazás esetén a súlyos gastrointestinalis kockázat továbbra is aggodalomra ad okot.20 a COX-1 gátlásával járó negatív gasztrointesztinális hatások leküzdésére szelektív COX-2 inhibitorok megjelenését láttuk. Az indukálható COX-2 enzim ezen szelektív inhibitorai esetében azonban sérülés után továbbra is fennáll a cardiovascularis kockázat és a humán osteoblastok gátlása.21 a COX enzimek gátlása reverzibilisen vagy irreverzibilisen gátolja a prosztaglandin szintézist, különösen az akut gyulladásos fázisban.22 Az NSAID – ok szerepe közvetlenül a törés után elméleti aggályokat vetett fel azzal kapcsolatban, hogy az NSAID-ok lassítják a gyógyulási folyamatot, ezáltal növelve a késleltetett egyesülés vagy nem egyesülés kockázatát.16,23
Az NSAID-Ok Károsítják A Csontok Gyógyulását?
a fájdalomkezelés multimodális megközelítéstől való eltávolításának lendülete számos in vitro és in vivo állatkísérletből ered, amelyek bizonyítják, hogy az NSAID-ok károsítják a csontok gyógyulását.15,24-26
Lindholm és Tornkvist patkányokon vizsgálták az ibuprofent, és megállapították, hogy a csontképződés gátolt a sípcsont endostealis felületén, ami csökkentette a kortikális csont mennyiségét.15 O ‘ Connor és munkatársai összehasonlították az ibuprofen és a rofecoxib patkányokra gyakorolt hatását a gyógyító fibula osteotomiákkal.24 a rofekoxibbal kezelt 26 állat közül ötben nem egyesülést észleltek, míg a placebo-csoportban a 24-ből egy nem egyesülést, az ibuprofent alkalmazó 30 patkányban pedig egy nem egyesülést.24 egy 296 egéren végzett vizsgálatban Mullis és kollégái azt találták, hogy az indometacin, a celekoxib, a rofekoxib, az ibuprofen és a ketorolak (Tramadol, Roche) nem volt jelentős hatással a törések gyógyulására.25
ezek a vizsgálatok nagyobb megértést nyújtottak a csontgyógyulás szövettani és fiziológiájában.15,24-26 azonban a klinikai körülmények között alkalmazandó adatok extrapolálása ijesztő, mivel az eredmények rendkívül változóak.
figyelemre méltó, hogy az NSAID-kkel károsodott csontgyógyulást jelentő tanulmányok többsége alacsonyabb minőségű bizonyítékokkal rendelkezik, mint azok, amelyek megcáfolják a klinikailag károsodott csontgyógyulás előfordulását.27-30 ezenkívül az alacsonyabb minőségű vizsgálatok az embertől távolabbi állatfajokra (rágcsálókra) vonatkoznak, összehasonlítva az emberhez hasonlóbb fajokkal (kecskék és kutyák), amelyek az NSAID-oknak a csontgyógyulásra gyakorolt minimális vagy semmilyen hatását jelentik.17,31,32 emberben más tényezők, beleértve a komorbid állapotokat (perifériás érbetegség, cukorbetegség, dohányzás), a törés stabilitása és elhelyezkedése (axiális kontra appendicularis csontváz), valamint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek mind potenciálisan befolyásolhatják a csontgyógyulást. Ezek a hatások jelentősebb hatással lehetnek a test belső képességére csontjavítás önmagában a COX-gátláshoz képest, bár a korábbi vizsgálatok nem tudták kielégítően beépíteni vagy értékelni ezeket a potenciális zavarókat. Az NSAID-ok ellentmondásos használata a csontos aggályok miatt tehát tökéletesen szemlélteti az ok-okozati összefüggés tévedését.
2016-ban Marquez-Lara és munkatársai megvizsgálták a kutatás minőségét az NSAID-okra és a csontgyógyulásra vonatkozó tanulmányok szisztematikus áttekintésében, és jelentős változékonyságot találtak a vizsgálati tervekben, amelyek következetlen eredményeket hoztak.27,29,30 a felülvizsgálat rámutat arra, hogy a vizsgálatok során különféle tényezőket kell figyelembe venni, például az egyes NSAID-ok biohasznosulását, valamint az adagot, az időzítést és az expozíció időtartamát. A legtöbb állatkísérleti modell NSAID-okat tartalmazott hosszabb ideig, gyakran hat hétnél hosszabb ideig, ami ellenzi a klinikai alkalmazást, amely gyakran rövid időtartamból áll a posztoperatív betegben.
egy tanulmány megállapította, hogy a COX-2 specifikus gyógyszerek jobban gátolják a törések gyógyulását, mint a nem specifikus NSAID-ok, de ez összefüggött a kezelés időtartamával.33 a kezelés abbahagyása után a PG-E2 szint fokozatosan helyreállt a kontroll betegekéhez hasonló szintre, ami rávilágít a potenciálisan káros mellékhatások visszafordításának lehetőségére, mivel azok a csontgyógyuláshoz kapcsolódnak.Ha mélyebben megvizsgáljuk a vizsgálatokat, amikor összehasonlítjuk az ibuprofent az indometacinnal a szer visszavonását követően, csak az indometacin reverzibilitása következett be.34 ennek magyarázata a dózisegyenérték hiányára utalhat a két szer összehasonlításakor.
számos tanulmány gyakran vizsgálja a leghatásosabb NSAID-ok hatásait olyan dózisokban, amelyek meghaladják a tipikus előírt mennyiséget. A Ketorolac és az indometacin két ilyen gyógyszer. Az ilyen szerek alkalmazása előtt gondosan mérlegelni kell a rutinszerű és elhúzódó alkalmazást a posztoperatív betegben. Annak ellenére, hogy ezek a figyelmeztetések, trend bizonyítékok arra utalnak, hogy az expozíció NSAID kevesebb, mint 14 nap a normál dózis nem növeli a nonunion.35
összefoglalva
a gyakorlat jelenlegi állapotában, amelyben az ellátás színvonala bizonyítékokon alapuló orvoslásra támaszkodik, nincs egyértelmű bizonyíték, amely lehetővé tenné a sebészek számára, hogy az ortopédiai eljárásokat követően támogassák vagy ellenezzék az NSAID-ok alkalmazását. Az állatkísérletekben rendelkezésre álló összes bizonyíték felhasználásával arra a következtetésre juthatunk, hogy az NSAID-ok befolyásolhatják a csontgyógyulás korai fázisait. Ez azonban függ az expozíció típusától, időzítésétől, dózisától és hosszától.
ezzel a megfontolással nem világos, hogy az NSAID-ok használata hogyan léphet kölcsönhatásba más, a csontok gyógyulását befolyásoló komorbid állapotokkal, és figyelembe kell venni a beteg általános egészségi állapotát. Ezenkívül nem lehet pontosan extrapolálni a NSAID-ok alkalmazásával kapott eredményeket az axiális csontvázban a függelék csontvázához.
randomizált prospektív humán vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy konszenzus alakuljon ki az NSAID-ok posztoperatív ortopédiai betegben történő alkalmazásával kapcsolatban. Bár az NSAID-okról és a láb és a boka csontgyógyulásáról szóló prospektív tanulmányokat országos konferenciákon mutatták be, beleértve az American College of Foot and boka Surgeons éves tudományos konferenciáját, több mint fél évtized után az absztrakt előadások egyike sem Érett teljes szövegű folyóiratkiadásokká.
nagyon kevés kivételével az NSAID-ok többsége a posztoperatív fájdalom kezelésére használt leghatékonyabb gyógyszerek. A legfrissebb szakirodalom áttekintésével úgy tűnik, hogy az NSAID rövid időtartamú alkalmazása multimodális megközelítésben a posztoperatív ortopédiai beteg fájdalomcsillapításának nincs visszafordíthatatlan hatása az alacsony vagy közepes kockázatú betegek csontgyógyulására. Kerülni kell azonban az NSAID alkalmazását azoknál a betegeknél, akiknél nagy a kockázata a károsodott csontgyógyulásnak.
Dr. Rogers a Memorial Healthcare System Kutatási Igazgatója Hollywoodban, Fla. Az American College of Foot and boka Surgeons tagja.
Dr. Joseph docens és a Podiatric Medicine and Radiology elnöke a Dr. William M. Scholl Podiatric Medicine iskolában a Rosalind Franklin Orvostudományi és Tudományos Egyetemen. Az American College of Foot and boka Surgeons tagja.
Dr. Rushing másodéves rezidens a Westside Regionális Orvosi Központban ültetvény, Fla.
1. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA és mtsai. Iránymutatások a posztoperatív fájdalom kezelésére. a posztoperatív fájdalom kezelése: az American Pain Society, az American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine és az American Society of Anesthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee and Administrative Council klinikai gyakorlati útmutatója. J Fájdalom. 2016;17(2):131-57.
2. Kurmis AP, Kurmis TP, O ‘ Brien JX, Dalen T. a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszeradagolás hatása az akut fázisú törésgyógyulásra: áttekintés. J Csont Közös Surg Am. 2012;94(9):815-23.
3. Meunier A, Lisander B, Jó L. A celekoxib hatása a vérveszteségre, a fájdalomra és a funkció helyreállítására teljes térdprotézis után: randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Acta Orthop. 2007;78(5):661-7.
4. Busti aj, Hooper JS, Amaya CJ, Kazi S. a perioperatív gyulladáscsökkentő és immunmoduláló terápia hatása a sebészeti sebgyógyulásra. Gyógyszeres kezelés. 2005;25(11):1566-91.
5. Bot AG, Bekkers S, Arnstein PM, Smith RM, Ring D. a törési műtét utáni Opioidhasználat korrelál a fájdalom intenzitásával és a fájdalomcsillapítással való elégedettséggel. Clin Orthop Relat Res. 2014 Augusztus; 472 (8): 2542-9.
6. Helmerhorst GT, Lindenhovius AL, Vrahas M, D gyűrű, Kloen P. elégedettség a fájdalomcsillapítással a boka törésének operatív kezelése után. Sérülés. 2012. november;43(11): 1958-61.
7. Lindenhovius AL, Helmerhorst GT, schnellen AC, Vrahas M, Ring D, Kloen P. a csípő-és bokatörések műtéti kezelése utáni narkotikus fájdalomcsillapítás receptjének különbségei az Egyesült Államokban és Hollandiában. J Trauma. 2009;67(1):160-4.
8. Centers for Disease Control and Prevention. Opioid túladagolás: opioid alapok: a járvány megértése. A kábítószer-túladagolásos halálesetek száma az Egyesült Államokban 2015-ben tovább növekszik. 2016 Dec 16. Elérhető https://www.cdc.gov/drugoverdose/epidemic/index.html. Hozzáférés 2018 Február 20.
9. Vane JR. a prosztaglandin szintézis gátlása, mint az aszpirinszerű gyógyszerek hatásmechanizmusa. Nat Új Biol. 1971;231(25):232-5.
10. Bo J, Sudmann E, Marton PF. Az indometacin hatása a törések gyógyulására patkányokban. Acta Orthop Scand. 1976;47(6):588-99.
11. Seidenberg AB, egy YH. Van-e gátló hatása a COX – 2 gátlóknak a csontok gyógyulására? Pharmacol Res. 2004; 50(2): 151-6.
12. Marsell R, Einhorn TA. A törés gyógyításának biológiája. Sérülés. 2011;42(6):551-5.
13. Pountos I, Georgouli T, Blokhuis TJ, Pape HC, Giannoudis PV. Farmakológiai szerek és a törésgyógyulás károsodása: mi a bizonyíték? Sérülés. 2008;39(4):384-94.
14. Simon vagyok, Manigrasso MS, O ‘ Connor JP. A ciklo-oxigenáz 2 funkció elengedhetetlen a csonttörések gyógyulásához. J Csontbányász Res. 2002;17 (6): 963-76.
15. Lindholm TS, Tornkvist H. Az ibuprofen gyulladáscsökkentő gyógyszer által kifejtett gátló hatás a csontképződésre és a meszesedésre. Egy kísérleti vizsgálat felnőtt patkány töréssel. Scand J Reumatol. 1981;10(1):38-42.
16. Barna KM, Saunders MM, Kirsch T, Donahue HJ, Reid JS. A COX-2 specifikus gátlás hatása a patkány combcsontjának törésgyógyulására. J Bone Surg Am. 2004;86(1):116-23.
17. Goodman SB, Ma T, Mitsunaga L, Miyanishi K, Genovese MC, Smith RL. A COX-2 szelektív NSAID időbeli hatásai a csontok növekedésére. J Biomed Mater Res A. 2005; 72(3): 279-87.
18. Endo K, Sairyo K, Komatsubara S, Sasa T, Egawa H, Ogawa T, Yonekura D, Murakami R, Yasui N. ciklooxigenáz-2 inhibitor késlelteti a törések gyógyulását patkányokban. Acta Orthop. 2005;76(4):470-4.
19. Sudmann E, Hagen T. Indometacin okozta késleltetett törésgyógyulás. Arch Orthop Unfallchir. 1976;85(2):151-4.
20. Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, Morton SC, Berger ML, Roth EA, Shekelle P. a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek súlyos felső gastrointestinalis szövődményeinek metaanalízise. J Reumatol. 2002;29(4):804-812.
21. Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp A, Naglie G, Austin PC, Laupacis A. a szelektív ciklooxigenáz-2 gátlók és a naproxen hatása az akut miokardiális infarktus rövid távú kockázatára időseknél. Arch Gyakornok Med. 2003;163(4):481-486.
22. Wixted JJ, Fanning P, Rothkopf I, Stein G, Lian J. arachidonsav, eikozanoidok és törésjavítás. J Ortopéd Trauma. 2010 szeptember;24 (9): 539-42.
23. Dahners LE, Mullis BH. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek hatása a csontképződésre és a lágyrészek gyógyulására. J Am Acad Orthop Surg. 2004;12(3): 139-43.
24. O ‘ Connor JP, Capo JT, Tan V, Cottrell JA, Manigrasso MB, Bontempo N, Parsons JR. az ibuprofen és a rofecoxib hatásának összehasonlítása a nyúl fibula osteotomia gyógyulására. Acta Orthop. 2009;80(5):597-605.
25. Mullis BH, Copland ST, Weinhold PS, Miclau T, Lester GE, Bod GD. A COX-2 gátlók és a nem szteroid gyulladáscsökkentők hatása egér törésmodellre. Sérülés. 2006;37(9):827-37.
26. O ‘ Loughlin PF, Morr S, Bogunovic L, Kim AD, Park B, sáv JM. Preklinikai modellek kiválasztása és fejlesztése törésgyógyító kutatásokban. J Csont Közös Surg Am. 2008; 90(1. Kiegészítő): 79-84.
27. Marquez-Lara A, Hutchinson ID, Nunez F Jr, Smith TL, Molnár AN. Nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek és csontgyógyulás. A kutatás minőségének szisztematikus felülvizsgálata. JBJS Rev. 2016; 4(3): e4.
28. Dodwell ER, Latorre JG, Parisini E, Zwettler E, Chandra D, Mulpuri K, Synder B. NSAID expozíció és a nonunion kockázata: case-kontroll és kohorsz vizsgálatok meta-analízise. Kalcif Szövet Int. 2010;87(3):193-202.
29. Sagi HC, Jordan CJ, Barei DP, Serrano-Riera R, Steverson B. az acetabuláris törési műtét utáni heterotopikus csontosodás indometacin profilaxisa növeli a hátsó fal nem egyesülésének kockázatát. J Ortopéd Trauma. 2014;28(7):377-83.
30. Davis TR, Ackroyd CE. Nem szteroid gyulladáscsökkentők a Colles-törések kezelésében. Br J Clin Pract. 1988;42(5):184-9.
31. Reikeraas O, Engebretsen L. A ketorolak-trometamin és az indometacin hatása az elsődleges és másodlagos csontgyógyulásra. Kísérleti vizsgálat patkányokon. Arch Orthop Trauma Surg. 1998; 118 (1-2):50-2.
32. Sudmann E. Bang G. indometacin-a haversian remodeling indukált gátlása nyulakban. Acta Orthop Scand. 1979;50 (6 Pt1):621-7.
33. Gerstenfeld LC, Al-Ghawas M, Alkhiary YM, Cullinane DM, Krall EA, Fitch JL, Webb EG, Thiede MA, Einhorn TA. Szelektív és nem szelektív ciklooxigenáz-2 inhibitorok és kísérleti törésgyógyulás. A hatások visszafordíthatósága rövid távú kezelés után. J Csont Közös Surg Am. 2007;89(1):114-25.
34. Altman RD, Latta LL, Keer R, Renfree K, Hornicek FJ, Banovac K. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek hatása a törések gyógyulására: laboratóriumi vizsgálat patkányokon. Arch Orthop Trauma. 1995;9(5):392-400.
35. Li Q, Zhang Z, Cai Z. a nagy dózisú ketorolac befolyásolja a felnőtt gerincfúziót: a perioperatív nem szteroid gyulladáscsökkentők gerincfúzióra gyakorolt hatásának metaanalízise. Gerinc (Phila PA 1976). 2011; 36 (7): E461-8.
a szerkesztő megjegyzése: további olvasmányokért lásd: “útmutató a kábítószer–gyógyszer kölcsönhatásokhoz a Podiatriában” a Podiatry Today 2011.augusztusi számában.