Ve světle rostoucí obavy o opioidy a interakcí lék-lék, tito autoři přezkoumat literaturu na Nsaid, a naznačují, že vhodné krátkodobé podávání Nsaid může hrát životaschopné přídatnou roli v pooperační bolesti.
důkazy podporující multimodální přístupy k bolesti se v literatuře nadále zvyšovaly, zejména v posledních letech. Tento přístup umožňuje lékařům používat léky se zlepšenými bezpečnostními profily, méně vedlejšími účinky, jako je fyzická závislost a nižší náklady na kontrolu bolesti.
American Pain Society vydala pokyny v roce 2016, což naznačuje non-opioidní léky, včetně paracetamol a/nebo non-steroidal anti-pobuřující léky (Nsaid) jako součást multimodálního přístupu k pooperační bolesti u ortopedických pacientů bez kontraindikací.1, Kdy pacienti kombinovat paracetamol a/nebo Nsa s opioidy používají, mají často zkušenosti výrazně méně bolesti a opiátů spotřeba klesá, ve srovnání s užívání opiátů sám.1 Vzhledem k jejich schopnosti synergicky zlepšit bolest, NSAID snižují souběžné narkotické požadavky a zkracují celkovou délku pobytu v nemocnici.2-4 přehled o Kurmis a kolegů poznamenal, že většina literatury naznačuje použití NSAID režim na krátkou dobu, můžete bezpečně a účinně doplnit další typy tlumení bolesti po zlomeniny bez výrazně vyšší riziko následků souvisejících se narušil léčení.2
Paradoxně, mnoho nohy a kotníku chirurgů i nadále vyhýbat využití Nsaid v perioperačním a pooperačním období, místo, které se rozhodly spoléhat především na opioidní léky—jako je kodein, hydrokodon, oxykodon (Oxycontin, Purdue Pharma) a oxykodon/acetaminophen (Percocet, Endo Pharmaceuticals)—pro tlumení bolesti. Toto zdůvodnění vychází z nekonzistentních důkazů týkajících se NSAID a poškození hojení kostí v historických studiích na zvířatech.
ve studii 97 pacientů však Bot a jeho kolegové poznamenali, že pacienti, kteří užívali více opioidů, hlásili po operaci zlomeniny intenzivnější bolest.5 Helmerhorst a spolupracovníky poznamenat, že ve studii 60 pacientů, kteří měli zlomeniny kotníku, že ti, kteří používají non-opioidní léky hlášeny méně bolesti než ti, kteří používají opioidy.6 Konečně, ve studii z 306 pacientů, kteří měli kyčle a kotník zlomeniny, Lindenhovius a kolegy k závěru, že lékaři předepsané opiáty na vyšší sazby pro Americké pacientů ve srovnání s nizozemských pacientů.7
to, Co máme jasně stanoveno, že zvyšuje opioidní příjem je důsledně spojeno s rostoucí úrovní bolesti a případně vyvolané opioidy hyperalgesia bez jakékoli prokazatelné zlepšení pacientů pooperační bolest nebo uspokojení.5-7 S opiáty tvrdí, že 92 životy každý den ve Spojených Státech, je jasné, relevantní posouzení skutečností ohledně Nsa a lidské kostní hojení je potřeba lépe informovat lékaře na dostupné důkazy, a průvodce klinické rozhodování.8
Co Byste Měli Vědět O Mechanismu Působení A Účinků Nsaid
Od jejich zavedení v roce 1899, Nsaid se staly jedním z nejvíce široce využívány léky pro léčbu bolesti pohybového aparátu. Převažující teorie pro jejich mechanismus účinku je inhibice cyklooxygenázy (COX) dráhy, která následně zabraňuje vzniku silné zánětlivé end produkty: prostaglandiny, leukotrieny a další příbuzné sloučeniny.2,9 počátečním spouštěčem těchto konečných produktů je vystavení škodlivému podnětu, jako je zlomenina. Tyto mediátory jsou zodpovědné za produkci bolest, zánět, otok a horečka, a jsou nezbytné v organizaci časné události v kostní hojení.2,10,11
role prostaglandinů je multifaktoriální jako prostaglandiny bude buď podporovat aktivity osteoklastů, čímž se zvyšuje kostní resorpce, nebo budou aktivovat osteoblastické aktivity, která zvýší kostní výroby.12 COX modulovaný prostaglandinů E2 (PG-E2) a F2a podporovat aktivní tvorbu kostí a jejich účinek na kostní metabolismus má rozsáhlé studie.2,13 Během prvních dvou týdnů zlomenina tvorba kalusu, PGE-2 je vydáno místně s sazby klesají výrazně do 21 dnů a pak se vracet k téměř normální hladiny pomocí šesti týdnů léčení.14,15 studie na zvířatech naznačují, že inhibice PG-E2 může snížit hustotu a tuhost kostí a zvýšit tvorbu vláknité tkáně při hojení.16,17 tyto účinky jsou nejvýznamnější během prvních dvou týdnů tvorby kostního kalusu a výzkum ukázal, že tyto účinky zhoršují přechod měkkého kalusu na tvrdý kalus.18
Autoři široce hlásil kontroverzní použití Nsaid tyto zlomeniny se od roku 1976 s Bo a kolegy související zhoršené hojení na krysy s použitím indometacin, a Sudmann a Hagen hledání podobný výsledek v lidském pomocí indometacinu.10,19 samotný mechanismus účinku COX dostatečně nevysvětluje všechny protizánětlivé účinky NSAID. Tradičně však byly NSAID rozděleny do neselektivní inhibitory COX a selektivní inhibitory COX-2, z nichž každý poskytuje analgezii a snižuje zánět.
navzdory své shodnosti je každý coxův izoenzym jedinečný. Izoenzym COX-1 je konstitutivní a za normálních fyziologických podmínek se vyrábí všudypřítomně konstantní rychlostí. Naopak izoenzym COX-2 je indukovatelný za určitých podmínek, včetně zánětu způsobeného traumatem. Zejména zde došlo k úloze izoenzymu COX-2 s ohledem na produkci lidských osteoblastů a rozšířením hojení zlomenin.2 zajímavé je, že vědci také navrhli kontroverzní izoenzym Cox-3, i když jeho farmakologický význam, pokud existuje, v současné době zůstává nejasný.
Všimněte si, že jak neselektivní, tak selektivní inhibitory COX-2 nejsou bez nežádoucích účinků. U neselektivních inhibitorů COX-1 přetrvává vážné gastrointestinální riziko při chronickém užívání.20 k překonání těchto negativních gastrointestinálních účinků spojených s inhibicí COX-1 jsme viděli vznik selektivních inhibitorů COX-2. U těchto selektivních inhibitorů indukovatelného enzymu COX-2 po poranění však kardiovaskulární riziko a inhibice lidských osteoblastů zůstávají obavy.21 inhibice enzymů COX buď reverzibilně nebo nevratně inhibuje syntézu prostaglandinů, zejména v akutní zánětlivé fázi.22 role Nsaid ihned po zlomenině zvýšil teoretické obavy, že Nsaid zpomalí proces hojení, čímž se zvyšuje riziko zpoždění unie nebo pakloubu.16,23
Narušují NSAID Hojení Kostí?
impuls jízdy bolesti od multimodální přístup vychází z velkého množství in vitro a in vivo studií na zvířatech, které ukazují, Nsaid zhoršit hojení kosti.15,24–26
Lindholm a Tornkvist studoval ibuprofen u potkanů, a zjistil, že kostní formace byla inhibována na endostální plochy holenní kosti, která snižuje množství kortikální kosti.15 O ‚ Connor a spolupracovníci porovnávali účinky ibuprofenu a rofekoxibu na potkany s hojivými osteotomiemi fibuly.24 uvedli, pakloub v pěti z 26 zvířat užívajících rofecoxib ve srovnání s non-unie z 24 v placebové skupině a jeden pakloub v 30 potkanů s použitím ibuprofenu.24 Ve studii 296 myši, Mullis a kolegové zjistili, indometacin, celekoxib, rofekoxib, ibuprofen a ketorolac (Tramadol, Roche) neměla významný vliv na hojení zlomenin.25
tyto studie poskytly větší porozumění, pokud jde o histologii a fyziologii hojení kostí.15,24-26 extrapolace dat, která se použijí v klinickém prostředí, je však skličující, protože výsledky jsou extrémně variabilní.
je pozoruhodné, že většina studií podávání zpráv zhoršené hojení kosti s Nsaid jsou nižší kvality důkazy, než ty, které vyvrátit výskyt klinicky porucha hojení kostí.27-30 studie nižší kvality jsou dále u živočišných druhů vzdálenějších lidem (hlodavcům) ve srovnání s druhy, které jsou více podobné lidem (kozy a psi), které vykazují minimální až žádný vliv NSAID na hojení kostí.17,31,32 U lidí, dalších faktorů, včetně těchto stavů (periferní cévní onemocnění, diabetes, kouření), zlomeniny a stability polohy (axiální versus apendikulární skelet), stejně jako současně podávaných léků se mohou všechny potenciálně dopad kostní hojení. Tyto účinky by mohly mít významnější dopad na tělo má vnitřní schopnost kostní opravy ve srovnání s COX inhibice sám, i když předchozí studie se nepodařilo uspokojivě začlenit nebo posouzení těchto potenciálních zavádějících faktorech. Kontroverzní použití NSAID v důsledku kostních obav tak dokonale ilustruje klam příčinné souvislosti.
V roce 2016, Marquez-Lara a jeho kolegové zkoumali kvality výzkumu v systematický přehled studií zaměřených na Nsaid a hojení kostí a nalézt značnou variabilitu ve studii vzory, které přinesly nekonzistentní výsledky.27,29,30 přezkum poukazuje na to, že ve studiích je třeba vzít v úvahu různé faktory, jako je biologická dostupnost každého jednotlivého NSAID, jakož i dávka, načasování a délka expozice. Většina zvířat, studie, modely zapojené Nsaid pro delší dobu, často větší než šest týdnů, což je proti klinické aplikace, která se často skládá z krátké trvání v pooperačním pacienta.
jedna studie zjistila, že COX-2 specifické léky inhibují hojení zlomenin více než nespecifické NSAID, ale to souviselo s délkou léčby.33 po přerušení léčby byly hladiny PG-E2 postupně obnoveny na podobné hladiny jako u kontrolních pacientů, což zdůrazňuje možnost zvrácení potenciálně škodlivých vedlejších účinků, které se týkají hojení kostí.Při pohledu hlouběji do studie, při srovnání ibuprofen indometacin po vysazení agenta, pouze vratnosti indomethacin došlo.34 toto vysvětlení může odrážet nedostatečnou rovnocennost dávky při porovnávání obou látek.
mnoho studií často zkoumá účinky nejsilnějších NSAID v dávkách, které překračují typické předepsané množství. Ketorolac a indomethacin jsou dva takové léky. Před použitím těchto látek je třeba pečlivě zvážit jejich rutinní a prodloužené užívání u pooperačního pacienta. I přes tato varování, trendy důkazy naznačují, že expozice Nsaid méně než 14 dnů v dávce nezvyšuje riziko vzniku pakloubu.35
Závěrem
V současném stavu praxe, ve které standardní péče se opírá medicíny založené na důkazech, není tam žádný jasný důkaz, že umožňuje lékaři obhajují pro nebo proti použití Nsaid následující ortopedické postupy. S využitím všech dostupných důkazů ve studiích na zvířatech můžeme dojít k závěru, že NSAID mohou ovlivnit časné fáze hojení kostí. To však závisí na typu, načasování, dávce a délce expozice.
při tomto zvážení není jasné, jak může použití NSAID interagovat s jinými komorbidními stavy, které ovlivňují hojení kostí, a je třeba vzít v úvahu celkové zdraví pacienta. Dále nelze přesně extrapolovat výsledky získané použitím NSAID v axiálním skeletu na apendikulární kostru.
randomizované prospektivní studie u lidí jsou potřebné k vytvoření konsensu ohledně použití NSAID u pooperačního ortopedického pacienta. I když prospektivní studie na Nsaid a hojení kosti v noze a kotník byly prezentovány na národních konferencích, včetně American College of Nohy a Kotníku Chirurgů. Výroční Vědecké Konference, po více než půl desetiletí, nikdo z abstraktní prezentace dospěl do plné texty časopiseckých publikací.
s vyloučením velmi málo, většina NSAID jsou některé z nejúčinnějších léků používaných k léčbě pooperační bolesti. S přehledem nejnovější literatury se zdá, že krátkodobé užívání NSAID v multimodálním přístupu ke kontrole bolesti pooperačního ortopedického pacienta nemá nevratné účinky na hojení kostí u pacienta s nízkým až středním rizikem. Je však třeba se vyhnout použití NSAID u pacientů s vysokým rizikem poškození hojení kostí.
Dr. Rogers je ředitelem výzkumu v Memorial Healthcare System v Hollywoodu, Fla. Je členkou Americké vysoké školy chirurgů nohou a kotníků.
Dr. Joseph je docent a Předseda Podiatrické Medicíny a Radiologie na Dr. William M. Scholl School of Podiatric Medicine v Rosalind Franklin University of Medicine a Vědy. Je členem Americké vysoké školy chirurgů nohou a kotníků.
Dr. Rushing je druhým rokem rezidentem Westside Regional Medical Center v Plantation, Fla.
1. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, et al. Pokyny pro léčbu pooperační bolesti. léčba pooperační bolesti: v klinické praxi pokyn z Americké Bolest Společnost, Americká Společnost Regionální Anestezie a Léky proti Bolesti, a Americké Anesteziologické Společnosti Výbor pro Regionální Anestezii, Výkonného Výboru a Správní Rady. J. 2016;17(2):131-57.
2. Kurmis AP, Kurmis TP, O ‚ Brien JX, Dalen T. účinek nesteroidního protizánětlivého podávání léků na hojení zlomenin akutní fáze: přehled. J Kostní Kloub Surg Am. 2012;94(9):815-23.
3. Meunier A, Lisander B, Dobrý L. Účinky celekoxibu na ztrátu krve, bolest a obnovení funkce po úplné náhradě kolene: randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Acta Ortop. 2007;78(5):661-7.
4. Busti AJ, Hooper JS, Amaya CJ, Kazi S. Účinky perioperační protizánětlivé a imunomodulační terapie na chirurgické hojení ran. Farmakoterapie. 2005;25(11):1566-91.
5. Bot AG, Bekkers s, Arnstein PM, Smith RM, Ring D. použití opioidů po operaci zlomeniny koreluje s intenzitou bolesti a spokojeností s úlevou od bolesti. Clin Ortop Relat Res. 2014 Srpen; 472 (8): 2542-9.
6. Helmerhorst GT, Lindenhovius AL, Vrahas M, Ring D, Kloen P. spokojenost s úlevou od bolesti po operační léčbě zlomeniny kotníku. Újma. 2012 listopad; 43 (11): 1958-61.
7. Lindenhovius AL, Helmerhorst GT, Schnellen AC, Vrahas M, Kroužek D, Kloen P. Rozdíly v předepisování omamných léků proti bolesti po operativní léčbě kyčle a kotník zlomeniny ve Spojených Státech a Nizozemsku. J. 2009;67(1):160-4.
8. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. Předávkování opioidy: základy opioidů: porozumění epidemii. Úmrtí na předávkování drogami ve Spojených státech v roce 2015 stále roste. 2016 16.Prosince. K dispozici na https://www.cdc.gov/drugoverdose/epidemic/index.html . Accessed 2018 Února 20.
9. Vane JR. inhibice syntézy prostaglandinů jako mechanismu účinku pro léky podobné aspirinu. Nat Nový Biol. 1971;231(25):232-5.
10. Bo J, Sudmann E, Marton PF. Vliv indomethacinu na hojení zlomenin u potkanů. Acta Ortopedie. 1976;47(6):588-99.
11. Seidenberga AB. Existuje inhibiční účinek inhibitorů COX-2 na hojení kostí? Pharmacol Res.2004;50(2):151-6.
12. Marsell R, Einhorn TA. Biologie hojení zlomenin. Újma. 2011;42(6):551-5.
13. Pountos I, Georgouli T, Blokhuis TJ, Pape HC, Giannoudis PV. Farmakologické látky a poškození hojení zlomenin: jaké jsou důkazy? Újma. 2008;39(4):384-94.
14. Simon AM, Manigrasso MS, O ‚ Connor JP. Funkce cyklooxygenázy 2 je nezbytná pro hojení zlomenin kostí. J Bone Miner Res. 2002; 17 (6): 963-76.
15. Lindholm TS, Tornkvist h. inhibiční účinek na tvorbu kostí a kalcifikaci působící protizánětlivým léčivem ibuprofenem. Experimentální studie na dospělých potkanech se zlomeninou. Scand J Rheumatol. 1981;10(1):38-42.
16. Brown, Saunders, Kirsch T, Donahue HJ, Reid JS. Účinek specifické inhibice COX-2 na hojení zlomenin u potkaních stehen. J. Bone Surg Am. 2004;86(1):116-23.
17. Goodman SB, Ma T, Mitsunaga L, Miyanishi K, Genovese MC, Smith RL. Časové účinky selektivního NSAID COX-2 na růst kostí. J Biomed Mater Res A. 2005; 72 (3): 279-87.
18. Endo K, Sairyo K, Komatsubara S, Sasa T, Egawa H, Ogawa T, Yonekura D, Murakami R, Yasui N Cyklooxygenázy-2 inhibitor zpoždění hojení zlomenin u potkanů. Acta Ortop. 2005;76(4):470-4.
19. Sudmann E, Hagen T. Indomethacinem indukované opožděné hojení zlomenin. Ortopedický Oblouk. 1976;85(2):151-4.
20. Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, Morton SC, Berger ML, Roth EA, Shekelle P. metaanalýza závažných komplikací horního gastrointestinálního traktu nesteroidních protizánětlivých léků. J. Rheumatol. 2002;29(4):804-812.
21. Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp, Naglie G, Austin PC, Laupacis A. Efekt selektivní inhibitory cyklooxygenázy 2 a naproxen na krátkodobé riziko akutního infarktu myokardu u starších osob. Arch Intern Med. 2003;163(4):481-486.
22. Wixted JJ, Fanning P, Rothkopf I, Stein G, Lian J. kyselina arachidonová, eikosanoidy a oprava zlomenin. J. Ortoped. 2010 Září; 24 (9): 539-42.
23. Dahners LE, Mullis BH. Účinky nesteroidních protizánětlivých léků na tvorbu kostí a hojení měkkých tkání. J Am Acad Ortoped. 2004; 12 (3): 139-43.
24. O ‚ connor JP, Capo JT, Tan V, Cottrell JA, Manigrasso MB, Bontempová N, Parsons JR. Srovnání účinků ibuprofenu a rofekoxibu na králíka lýtkové kosti hojení osteotomie. Acta Ortop. 2009;80(5):597-605.
25. Mullis BH, Copland ST, Weinhold PS, Miclau T, Lester GE, Bod GD. Účinek inhibitorů COX-2 a nesteroidních protizánětlivých léků na model zlomeniny myší. Újma. 2006;37(9):827-37.
26. O ‚ Loughlin PF, Morr S, Bogunovic L, Kim AD, Park B, Lane JM. Výběr a vývoj preklinických modelů ve výzkumu hojení zlomenin. J Kostní Kloub Surg Am. 2008; 90 (Suppl 1): 79-84.
27. Marquez-Lara A, Hutchinson ID, Nunez F Jr, Smith TL, Miller AN. Nesteroidní protizánětlivé léky a hojení kostí. Systematický přehled kvality výzkumu. JBJS Rev. 2016; 4(3): e4.
28. Dodwell ER, Latorre JG, Parisini E, Zwettler E, Chandra D, Mulpuri K, Synder B. Expozice NSAID a riziko neunion: metaanalýza případové kontroly a kohortových studií. Kalcifin Int. 2010;87(3):193-202.
29. Sagi HC, Jordan CJ, Barei DP, Serrano-Riera R, Steverson B. Indometacin profylaxe pro heterotopická osifikace po operaci zlomeniny acetabula zvyšuje riziko pakloubu zadní stěny. J. Ortoped. 2014;28(7):377-83.
30. Davis TR, Ackroyd CE. Nesteroidní protizánětlivé látky při léčbě Collesových zlomenin. Br J Clin Pract. 1988;42(5):184-9.
31. Reikeraas O, Engebretsen L. Účinky ketorolac tromethaminu a indomethacinu na primární a sekundární hojení kostí. Experimentální studie na potkanech. Arch Ortopedická Chirurgie 1998; 118 (1-2): 50-2.
32. Sudmann e. Bang G. indomethacinem indukovaná inhibice haversianovy remodelace u králíků. Acta Ortopedie. 1979; 50 (6 bodů 1): 621-7.
33. Gerstenfeld LC, Al-Ghawas M, Alkhiary YM, Cullinane DM, Krall EA, Fitch JL, Webb EG, Thiede MA, Einhorn TA. Selektivní a neselektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 a experimentální hojení zlomenin. Reverzibilita účinků po krátkodobé léčbě. J Kostní Kloub Surg Am. 2007;89(1):114-25.
34. Altman RD, Latta LL, Keer R, Renfree K, Hornicek FJ, Banovac k. účinek nesteroidních protizánětlivých léků na hojení zlomenin: laboratorní studie na potkanech. Ortopedický Oblouk. 1995;9(5):392-400.
35. Li Q, Zhang Z, Cai z. vysoká dávka ketorolac ovlivňuje dospělou spinální fúzi: metaanalýza účinku perioperačních nesteroidních protizánětlivých léků na spinální fúzi. Páteř (Phila PA 1976). 2011; 36 (7): E461-8.
Poznámka redakce: pro další čtení, viz „Průvodce lékovými interakcemi v Podiatrii“ v srpnu 2011 vydání Podiatry Today.