mot bakgrund av ökande oro för opioider och läkemedelsinteraktioner undersöker dessa författare litteraturen om NSAID och föreslår att lämplig kortvarig dosering av NSAID kan spela en livskraftig tilläggsroll i smärtlindring efter operationen.
bevisen som stöder multimodala smärtmetoder har fortsatt att öka genom litteraturen, särskilt de senaste åren. Detta tillvägagångssätt gör det möjligt för läkare att använda mediciner med förbättrade säkerhetsprofiler, färre biverkningar som fysiskt beroende och lägre kostnader för smärtkontroll.
American Pain Society publicerade riktlinjer 2016 som rekommenderade icke-opioida läkemedel inklusive acetaminophen och / eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) som en del av ett multimodalt tillvägagångssätt för postoperativ smärtlindring hos ortopediska patienter utan kontraindikationer.1 när patienter kombinerar acetaminophen och / eller NSAID med opioidanvändning upplever de ofta betydligt mindre smärta och opioidkonsumtionen minskar jämfört med opioidanvändning ensam.1 på grund av deras förmåga att synergistiskt förbättra smärta, NSAID minska samtidiga narkotiska krav och förkorta den totala sjukhusvistelsen.2-4 En granskning av Kurmis och kollegor noterade att det mesta av litteraturen föreslår att man använder en NSAID-behandling under kort tid kan säkert och effektivt komplettera andra typer av smärtkontroll efter frakturer utan en signifikant högre risk för följder relaterade till störd läkning.2
paradoxalt nog fortsätter många fot—och fotledskirurger att undvika användningen av NSAID i perioperativa och postoperativa perioder, istället väljer att förlita sig främst på opioidläkemedel—såsom kodin, hydrokodon, oxikodon (Oxycontin, Purdue Pharma) och oxikodon/acetaminophen (Percocet, Endo Pharmaceuticals) – för smärtkontroll. Denna motivering härrör från inkonsekventa bevis för NSAID och försämring av benläkning i historiska djurbaserade studier.
men i en studie av 97 patienter noterade Bot och kollegor att patienter som tog fler opioider rapporterade att de hade mer intensiv smärta efter frakturkirurgi.5 Helmerhorst och medarbetare noterade i en studie av 60 patienter som hade fotledsfrakturer att de som använde icke-opioidmedicin rapporterade mindre smärta än de som använde opioider.6 Slutligen, i en studie av 306 patienter som hade höft-och fotledsfrakturer, lindenhovius och kollegor drog slutsatsen att läkare föreskrev opioider i högre takt för amerikanska patienter jämfört med nederländska patienter.7
vad vi tydligt har bestämt är att ökande opioidintag konsekvent är förknippat med ökande nivåer av smärta och eventuellt opioidinducerad hyperalgesi utan några påvisbara förbättringar av patienternas postoperativa nivå av smärta eller tillfredsställelse.5-7 med opioider som hävdar 92 liv varje dag i USA är det tydligt att en relevant granskning av fakta om NSAID och mänsklig benläkning behövs för att bättre informera läkare om tillgängliga bevis och vägleda kliniskt beslutsfattande.8
vad du bör veta om verkningsmekanismen och effekterna av NSAID
sedan introduktionen 1899 har NSAID blivit bland de mest använda medicinerna för behandling av muskuloskeletal smärta. Den rådande teorin för deras verkningsmekanism är inhiberingen av cyklooxygenasvägen (COX), som därefter förhindrar generering av de potenta inflammatoriska slutprodukterna: prostaglandiner, leukotriener och andra besläktade föreningar.2,9 den initiala utlösaren av dessa slutprodukter är exponering för en skadlig stimulans, såsom en fraktur. Dessa medlare är ansvariga för att producera smärta, inflammation, svullnad och feber, och är väsentliga för att orkestrera tidiga händelser i benläkning.2,10,11
prostaglandins roll är multifaktoriell eftersom prostaglandiner antingen kommer att främja osteoklastisk aktivitet och därigenom öka benresorptionen, eller de kommer att aktivera osteoblastisk aktivitet, vilket kommer att öka benproduktionen.12 de COX-modulerade prostaglandinerna E2 (PG-E2) och F2a främjar aktiv benbildning och deras effekt i benmetabolism har haft omfattande studier.2,13 under de första två veckorna av sprickbildning bildas PGE-2 lokalt med priser som faller drastiskt på dag 21 och återgår sedan till nära normala nivåer efter vecka sex av läkning.14,15 djurstudier tyder på att hämning av PG-E2 kan minska bentätheten och styvheten och öka fibrös vävnadsbildning vid läkning.16,17 dessa effekter är som mest signifikanta under de första två veckorna av benkallusbildning och forskning har visat att dessa effekter försämrar övergången av mjuk callus till hård callus.18
författare har i stor utsträckning rapporterat den kontroversiella användningen av NSAID efter frakturer sedan 1976 med Bo och kollegor som rör nedsatt läkning på råttor som använder indometacin, och Sudmann och Hagen hittar ett liknande resultat hos en människa som använder indometacin.10,19 COX verkningsmekanism ensam förklarar inte tillräckligt alla antiinflammatoriska verkningar av NSAID. Men traditionellt har NSAID kategoriserats i icke-selektiva COX-hämmare och selektiva COX-2-hämmare, som var och en ger analgesi och minskar inflammation.
trots deras gemensamhet är varje COX-isoenzym unikt. COX-1-isoenzymet är konstitutivt och produceras allestädes närvarande i konstant hastighet under normala fysiologiska förhållanden. Omvänt är COX-2-isoenzymet inducerbart under vissa förhållanden, inklusive inflammation som härrör från trauma. Här har i synnerhet COX-2-isoenzymets roll med avseende på produktion av humana osteoblaster och i förlängning frakturläkning inträffat.2 intressant har forskare också föreslagit ett kontroversiellt COX-3-isoenzym, även om dess farmalogiska relevans, om någon, för närvarande är oklart.
Observera att både icke-selektiva och selektiva COX-2-hämmare inte är utan biverkningar. För icke-selektiva COX-1-hämmare är allvarlig gastrointestinal risk vid kronisk användning fortfarande ett problem.20 för att övervinna dessa negativa gastrointestinala effekter associerade med inhiberingen av COX-1 såg vi uppkomsten av selektiva COX-2-hämmare. För dessa selektiva hämmare av det inducerbara COX-2-enzymet efter skada kvarstår emellertid kardiovaskulär risk och hämning av humana osteoblaster.21 inhiberingen av COX-enzymer hämmar antingen reversibelt eller irreversibelt prostaglandinsyntesen, särskilt i den akuta inflammatoriska fasen.22 NSAID: s roll omedelbart efter en fraktur har väckt teoretiska farhågor om att NSAID kommer att bromsa läkningsprocessen, vilket ökar risken för försenad union eller nonunion.16,23
Försämrar NSAID Benläkning?
drivkraften som driver smärtlindring bort från ett multimodalt tillvägagångssätt härrör från en stor kropp in vitro och in vivo djurstudier som visar NSAID försämrar benläkning.15,24-26
Lindholm och Tornkvist studerade ibuprofen hos råttor och fann att benbildning hämmades på endosteala ytor av skenbenet, vilket minskade mängden kortikalt ben.15 O ’ Connor och medarbetare jämförde effekterna av ibuprofen och rofecoxib på råttor med läkning av fibula osteotomier.24 de noterade nonunion hos fem av 26 djur behandlade med rofecoxib jämfört med en icke-union av 24 i placebogruppen och en nonunion hos 30 råttor som använde ibuprofen.24 i en studie av 296 möss fann Mullis och kollegor indometacin, celecoxib, rofecoxib, ibuprofen och ketorolac (Tramadol, Roche) hade inga signifikanta effekter på frakturläkning.25
dessa studier har gett större förståelse för histologi och fysiologi av benläkning.15,24 – 26 extrapolerande data som ska tillämpas i klinisk miljö är dock skrämmande eftersom resultaten är extremt varierande.
det är anmärkningsvärt att de flesta studier som rapporterar nedsatt benläkning med NSAID är av lägre kvalitetsbevis än de som motbevisar förekomsten av kliniskt nedsatt benläkning.27-30 dessutom är studierna av lägre kvalitet av djurarter som är mer avlägsna för människor (gnagare) jämfört med arter som liknar människor (getter och hundar), som rapporterar minimal eller ingen inverkan av NSAID på benläkning.17,31,32 hos människor kan andra faktorer inklusive comorbida tillstånd (perifer vaskulär sjukdom, diabetes, rökning), sprickstabilitet och plats (axiellt kontra appendikulärt skelett) samt samtidiga mediciner alla potentiellt påverka osseös läkning. Dessa effekter kan ha mer betydande effekter på kroppens inneboende förmåga att reparera ben i jämförelse med enbart COX-hämning, även om tidigare studier inte har lyckats integrera eller bedöma dessa potentiella förvirrare på ett tillfredsställande sätt. Den kontroversiella användningen av NSAID på grund av osseösa problem illustrerar således perfekt en felaktighet av orsakssamband.
i 2016 undersökte Marquez-Lara och kollegor forskningskvalitet i en systematisk granskning av studier som tittade på NSAID och benläkning och fann signifikant variation i studiedesigner som har gett inkonsekventa resultat.27,29,30 granskningen påpekar att man måste ta hänsyn till olika faktorer i studier såsom biotillgängligheten för varje enskilt NSAID samt dos, tidpunkt och exponeringslängd. De flesta djurstudiemodeller involverade NSAID under en längre tid, ofta mer än sex veckor, vilket motsätter sig den kliniska tillämpningen som ofta består av en kort varaktighet hos den postoperativa patienten.
en studie visade att COX-2-specifika läkemedel hämmar frakturläkning mer än icke-specifika NSAID men detta var relaterat till behandlingens varaktighet.33 Efter avslutad behandling återställdes PG-E2-nivåerna gradvis till nivåer som liknar kontrollpatienternas, vilket belyser möjligheten att vända de potentiellt skadliga biverkningarna när de relaterar till benläkning.Titta djupare in i studierna, när man jämför ibuprofen med indometacin efter uttag av medlet, inträffade endast reversibiliteten av indometacin.34 förklaringen till detta kan återspegla en brist i dosekvivalens vid jämförelse av de två medlen.
många studier undersöker ofta effekterna av de mest potenta NSAID-läkemedlen vid doser som överstiger den typiska föreskrivna mängden. Ketorolac och indometacin är två sådana läkemedel. Innan du använder dessa medel bör man noggrant överväga sin rutinmässiga och långvariga användning i den postoperativa patienten. Trots dessa varningar tyder trendande bevis på att exponering för NSAID på färre än 14 dagar vid en normal dos inte ökade risken för nonunion.35
Sammanfattningsvis
i det nuvarande läget där vårdstandarden bygger på evidensbaserad medicin finns det inga tydliga bevis som gör det möjligt för kirurger att förespråka för eller mot användning av NSAID efter ortopediska procedurer. Med hjälp av alla tillgängliga bevis i djurstudier kan vi dra slutsatsen att NSAID kan påverka de tidiga faserna av benläkning. Detta beror dock på typ, tidpunkt, dos och exponeringslängd.
med detta övervägande är det oklart hur NSAID-användning kan interagera med andra comorbida tillstånd som påverkar benläkning och man måste ta hänsyn till patientens allmänna hälsa. Vidare kan man inte exakt extrapolera de resultat som erhållits med användning av NSAID i det axiella skelettet till det appendikulära skelettet.
randomiserade prospektiva studier på människor behövs för att bilda enighet om användningen av NSAID i den postoperativa ortopediska patienten. Även om prospektiva studier om NSAID och benläkning i fot och fotled har presenterats vid nationella konferenser, inklusive American College of Foot and Ankle Surgeons Årliga Vetenskapliga Konferens, efter mer än ett halvt decennium, har ingen av de abstrakta presentationerna mognat till fulltext tidskriftspublikationer.
med undantag för mycket få är majoriteten av NSAID några av de mest effektiva läkemedlen som används för att behandla postoperativ smärta. Med en genomgång av den senaste litteraturen verkar det som om kortvarig NSAID-användning i ett multimodalt tillvägagångssätt för smärtkontroll av den postoperativa ortopediska patienten inte verkar ha irreversibla effekter på benläkning hos patienten med låg till måttlig risk. Man bör dock undvika NSAID-användning hos patienter med hög risk för nedsatt benläkning.
Dr. Rogers är forskningsdirektör vid Memorial Healthcare System i Hollywood, Fla. Hon är en kollega i American College of Foot and Ankle Surgeons.
Dr. Joseph är docent och ordförande för podiatrisk medicin och radiologi vid Dr William M. Scholl School of podiatrisk medicin vid Rosalind Franklin University of Medicine and Science. Han är medlem i American College of Foot and Ankle Surgeons.
Dr. Rushing är en andraårig bosatt vid Westside Regional Medical Center i Plantation, Fla.
1. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, et al. Riktlinjer för hantering av postoperativ smärta. hantering av postoperativ smärta: en riktlinje för klinisk praxis från American Pain Society, American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine och American Society of Anesthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee och Administrative Council. J Smärta. 2016;17(2):131-57.
2. Kurmis AP, Kurmis TP, O ’ Brien JX, Dalen T. effekten av icke-steroidal antiinflammatorisk läkemedelsadministration på akut fasfrakturläkning: en översyn. J Ben Gemensamma Surg Am. 2012;94(9):815-23.
3. Meunier A, Lisander B, Bra L. Effekter av celecoxib på blodförlust, smärta och återhämtning av funktion efter total knäbyte: en randomiserad placebokontrollerad studie. Acta Orthop. 2007;78(5):661-7.
4. Busti AJ, Hooper JS, Amaya CJ, Kazi S. effekter av perioperativ antiinflammatorisk och immunmodulerande terapi vid kirurgisk sårläkning. Läkemedelsbehandling. 2005;25(11):1566-91.
5. Bot AG, Bekkers s, Arnstein PM, Smith RM, Ring D. opioidanvändning efter frakturkirurgi korrelerar med smärtintensitet och tillfredsställelse med smärtlindring. Clin Orthop Relat Res. 2014 Augusti; 472 (8):2542-9.
6. Helmerhorst GT, Lindenhovius AL, Vrahas M, Ring D, Kloen P. tillfredsställelse med smärtlindring efter operativ behandling av en fotledsfraktur. Skada. 2012 november; 43 (11): 1958-61.
7. Lindenhovius AL, Helmerhorst GT, Schnellen AC, Vrahas M, Ring D, Kloen P. skillnader i recept på narkotisk smärtstillande medicin efter operativ behandling av höft-och fotledsfrakturer i USA och Nederländerna. J Trauma. 2009;67(1):160-4.
8. Centra för sjukdomsbekämpning och förebyggande. Opioidöverdos: opioida grunder: förstå epidemin. Dödsfall i överdos i USA fortsätter att öka under 2015. 2016 December 16. Finns på https://www.cdc.gov/drugoverdose/epidemic/index.html. Tillträde 2018 Februari 20.
9. Vane JR. inhibering av prostaglandinsyntes som en verkningsmekanism för aspirinliknande läkemedel. Nat Nya Biol. 1971;231(25):232-5.
10. Bo J, Sudmann E, Marton PF. Effekt av indometacin på frakturläkning hos råttor. Acta Orthop Scand. 1976;47(6):588-99.
11. Seidenberg AB, An YH. Finns det en hämmande effekt av COX-2-hämmare på benläkning? Pharmacol Res. 2004; 50 (2): 151-6.
12. Marsell R, Einhorn TA. Biologin för frakturläkning. Skada. 2011;42(6):551-5.
13. Pountos I, Georgouli T, Blokhuis TJ, Pape HC, Giannoudis PV. Farmakologiska medel och försämring av frakturläkning: vad är bevisen? Skada. 2008;39(4):384-94.
14. Simon AM, Manigrasso MS, O ’ Connor JP. Cyklo-oxygenas 2-funktion är avgörande för läkning av benfrakturer. J Bone Miner Res. 2002;17 (6):963-76.
15. Lindholm TS, Tornkvist H. hämmande effekt på benbildning och förkalkning som utövas av det antiinflammatoriska läkemedlet ibuprofen. En experimentell studie på vuxen råtta med fraktur. Scand J Rheumatol. 1981;10(1):38-42.
16. Brun KM, Saunders MM, Kirsch T, Donahue HJ, Reid JS. Effekt av COX – 2-specifik hämning på frakturläkning i råttlårbenet. J Bone Surg Am. 2004;86(1):116-23.
17. L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L., L. Temporala effekter av ett COX-2-selektivt NSAID på ben i tillväxt. J Biomed Mater Res A. 2005; 72 (3): 279-87.
18. Endo K, Sairyo K, Komatsubara S, Sasa T, Egawa H, Ogawa T, Yonekura D, Murakami R, Yasui N. cyklooxygenas-2-hämmare fördröjer frakturläkning hos råttor. Acta Orthop. 2005;76(4):470-4.
19. Sudmann E, Hagen T. Indometacininducerad fördröjd frakturläkning. Arch Orthop Unfallchir. 1976;85(2):151-4.
20. Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, Morton SC, Berger ML, Roth EA, Shekelle P. A metaanalys av svåra övre gastrointestinala komplikationer av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. J Reumatol. 2002;29(4):804-812.
21. Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp a, Naglie G, Austin PC, Laupacis A. effekt av selektiva cyklooxygenas 2-hämmare och naproxen på kortvarig risk för akut hjärtinfarkt hos äldre. Arch Praktikant Med. 2003;163(4):481-486.
22. Wixted JJ, Fanning P, Rothkopf I, Stein G, Lian J. arakidonsyra, eikosanoider och frakturreparation. J Orthop Trauma. 2010 september; 24 (9):539-42.
23. Dahners LE, Mullis BH. Effekter av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel på benbildning och mjukvävnadsläkning. J Am Acad Orthop Surg. 2004;12 (3): 139-43.
24. O ’ Connor JP, Capo JT, Tan V, Cottrell JA, Manigrasso MB, Bontempo N, Parsons JR. en jämförelse av effekterna av ibuprofen och rofecoxib på kaninfibula osteotomiläkning. Acta Orthop. 2009;80(5):597-605.
25. Han är en av de mest kända i världen. Effekt av COX-2-hämmare och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel på en musfrakturmodell. Skada. 2006;37(9):827-37.
26. O ’ Loughlin PF, Morr S, Bogunovic L, Kim AD, Park B, Körfält JM. Urval och utveckling av prekliniska modeller inom frakturläkningsforskning. J Ben Gemensamma Surg Am. 2008; 90 (Suppl 1): 79-84.
27. Lara A, Hutchinson ID, Nunez f Jr, Smith TL, Miller AN. Nonsteroidala antiinflammatoriska läkemedel och benläkning. En systematisk genomgång av forskningens kvalitet. JBJS Rev. 2016; 4 (3): e4.
28. Dodwell ER, Latorre JG, Parisini E, Zwettler E, Chandra D, Mulpuri K, Synder B. NSAID-exponering och risk för nonunion: en metaanalys av fallkontroll-och kohortstudier. Calcif Vävnad Int. 2010;87(3):193-202.
29. Sagi HC, Jordan CJ, Barei DP, Serrano-Riera R, Steverson B. indometacinprofylax för heterotopisk ossifikation efter acetabulär frakturkirurgi ökar risken för nonunion av den bakre väggen. J Orthop Trauma. 2014;28(7):377-83.
30. Davis TR, Ackroyd CE. Icke-steroida antiinflammatoriska medel vid behandling av Colles frakturer. Br J Clin Pract. 1988;42(5):184-9.
31. Reikeraas O, Engebretsen L. Effekter av ketorolaktrometamin och indometacin på primär och sekundär benläkning. En experimentell studie på råttor. Arch Orthop Trauma Surg. 1998; 118 (1-2): 50-2.
32. Sudmann E. Bang G. Indometacininducerad hämning av Haversian remodeling hos kaniner. Acta Orthop Scand. 1979; 50 (6 Pt1):621-7.
33. LC, Al-Ghawas M, Alkhiary YM, Cullinane DM, Krall EA, Fitch JL, Webb EG, Thiede MA, Einhorn TA. Selektiva och icke-selektiva cyklooxygenas-2-hämmare och experimentell frakturläkning. Reversibilitet av effekter efter kortvarig behandling. J Ben Gemensamma Surg Am. 2007;89(1):114-25.
34. Altman RD, Latta LL, Keer R, Renfree K, Hornicek FJ, Banovac K. effekt av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel på frakturläkning: en laboratoriestudie på råttor. Arch Orthop Trauma. 1995;9(5):392-400.
35. Li Q, Zhang Z, Cai Z. högdos ketorolac påverkar vuxen spinal fusion: en metaanalys av effekten av perioperativa icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel på spinal fusion. Ryggrad (Phila PA 1976). 2011; 36 (7): E461-8.
Redaktörens anmärkning: för vidare läsning, se ”en Guide till läkemedelsinteraktioner i Podiatry” i augusti 2011–utgåvan av Podiatry idag.