Nel 2012, Brenda Berchtold stava esaurendo le opzioni di trattamento del cancro al seno quando il suo oncologo a Baltimora suggerì un’altra possibilità: l’immunoterapia. Dr. Leisha Emens stava conducendo uno studio clinico per Tecentriq (atezolizumab), e Berchtold avrebbe ricevuto infusioni una volta ogni tre settimane per quasi un anno.
La madre di due bambini di 55 anni aveva ricevuto una diagnosi di cancro al seno destro nel 1986 dopo aver sentito un nodulo di dimensioni di un pisello durante un autoesame. I risultati di una biopsia hanno mostrato che il cancro era negativo al recettore degli estrogeni, negativo al recettore del progesterone e HER2 negativo, il che significava che aveva una forma aggressiva di malattia nota come cancro al seno triplo negativo. Ha subito una lumpectomy seguita da radiazioni e goduto di sette anni di remissione. Ma poi il cancro è tornato.
Il cancro al seno triplo negativo non risponde alle terapie ormonali o ai farmaci che prendono di mira la proteina HER2 e Berchtold ha subito più cicli di chemioterapia nel corso degli anni solo per vedere il cancro alla fine tornare nel suo seno destro. Nel 2009, ha subito una mastectomia bilaterale, ma un anno dopo, le scansioni hanno mostrato prove di cancro nei linfonodi e nello sterno. Emens, che ora è co-leader del programma di immunologia e immunoterapia dell’UPMC Hillman Cancer Center a Pittsburgh, in Pennsylvania, ha suggerito che Berchtold si iscriva a una sperimentazione vaccinale, ma il suo cancro è progredito mentre era in prova. Fu allora che Emens suggerì il processo Tecentriq.
Infine, nel 2013, Berchtold ha ricevuto buone notizie dopo 12 settimane di trattamento. I risultati di una tac hanno rivelato una significativa riduzione delle dimensioni dei suoi tumori. È stata anche sollevata dal fatto che gli effetti collaterali che ha sperimentato dall’immunoterapia, come debolezza muscolare, affaticamento e gonfiore facciale, erano molto più tollerabili di quelli che aveva sperimentato durante la chemioterapia. I sintomi erano il risultato di un effetto collaterale comune noto come ipotiroidismo e potrebbero essere trattati con farmaci. Entro il 2016, le scansioni non hanno mostrato alcuna prova di malattia nel suo corpo.
“È stato come colpire la lotteria”, dice Berchtold. “Per anni mi ero sentita affaticata e malata perché ero entrata e uscita dalla chemioterapia, ma ora so cosa vuol dire sentirsi normale. Ho di nuovo energia.”
Berchtold faceva parte di uno studio clinico di fase 1 che ha richiesto ulteriori studi clinici per Tecentriq, un inibitore del checkpoint programmato del legante della morte 1 (PD-L1) che impedisce alle cellule tumorali di nascondersi dal sistema immunitario. Anche se ha preso il farmaco come un singolo agente, studi successivi hanno dimostrato che il farmaco è più efficace combinato con la chemioterapia. A marzo, il farmaco è diventato la prima immunoterapia approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) in combinazione con Abraxane (nab-paclitaxel), un tipo di chemioterapia, per i pazienti con carcinoma mammario triplo negativo che non può essere rimosso chirurgicamente ed è localmente avanzato o metastatico. L’altro requisito per ricevere il farmaco è che le cellule immunitarie nel tumore devono risultare positive per la proteina PD-L1.
L’approvazione è stata basata sui risultati dello studio di fase 3 Passione 130, che ha incluso 902 pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo che hanno ricevuto chemioterapia con Tecentriq o placebo. Lo studio ha mostrato che nei pazienti che erano PD-L1 positivi, la sopravvivenza globale mediana per il gruppo di immunoterapia è stata di 25 mesi rispetto a 18 mesi per il gruppo placebo.
“Non abbiamo avuto strategie di trattamento molto buone per il cancro al seno triplo negativo, e vedere più di un miglioramento di nove mesi nella sopravvivenza globale per una popolazione che in genere viene data da 12 a 18 mesi di vita è davvero avvincente”, afferma la dottoressa Heather McArthur, direttore medico di oncologia mammaria presso il Cedars-Sinai Medical Center “C’è un incredibile entusiasmo nella comunità medica sulle strategie di immunoterapia.”
NUOVI METODI PER RIMUOVERE IL CANCRO
Sebbene l’approvazione sia stata celebrata dalla comunità del cancro al seno, le immunoterapie erano disponibili anni prima per i pazienti con melanoma e cancro ai polmoni, ai reni o alla vescica. “Questo perché questi tumori hanno maggiori probabilità di avere proteine altamente mutate che potrebbero essere riconosciute come estranee dal sistema immunitario”, afferma Emens. “Il cancro al seno ha meno probabilità di avere molte mutazioni.”I tumori che hanno più mutazioni sono tipicamente indotti dall’esposizione a fattori ambientali come la luce solare o il fumo. Il cancro al seno non ha un’esposizione cancerogena così chiara, dice Emens.
Il carcinoma mammario triplo negativo, che rappresenta circa il 15-20% di tutti i tumori al seno, è stato tradizionalmente trattato con chemioterapia, che può causare effetti collaterali tra cui perdita di capelli, nausea, affaticamento, neuropatia periferica e bassi valori ematici. Il cancro al seno triplo negativo è stata la prima forma della malattia mirata per gli studi di immunoterapia perché questi tumori hanno livelli più elevati di cellule T conosciute come linfociti infiltranti tumori che possono essere attivati da farmaci inibitori del checkpoint. Nei primi studi quando l’immunoterapia è stata utilizzata come singolo agente, il tasso di risposta era di circa il 10%, ma poi i ricercatori hanno iniziato a combinare Tecentriq con la chemioterapia e i tassi di risposta sono migliorati.
“I dati di passione hanno mostrato che l’immunoterapia ha un ruolo nel cancro al seno”, afferma la dott. ssa Jennifer Litton, un oncologo medico del seno presso il MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas a Houston. “Ora i ricercatori stanno esplorando i potenziali benefici della combinazione di immunoterapia con altri trattamenti come radiazioni, diverse chemioterapie, vaccini e altre immunoterapie.”
McArthur ha studiato la combinazione dell’inibitore del checkpoint Keytruda (pembrolizumab) con radiazioni in pazienti con malattia metastatica tripla negativa. “In questo processo, il tumore viene scomposto dalla radiazione in frammenti tumorali, e questo innesca una risposta mentre il sistema immunitario cerca di ripulire i detriti”, afferma McArthur. Dei 17 pazienti nel suo recente studio, il 33% ha avuto una risposta parziale e una donna ha avuto una risposta così eccezionale che non ha evidenza di malattia. Ha finito il trattamento più di un anno fa e non richiede una terapia di mantenimento. I risultati incoraggianti dello studio metastatico hanno motivato McArthur e i suoi colleghi a esplorare se le radiazioni con l’immunoterapia potrebbero beneficiare i pazienti che ricevono la combinazione nelle prime fasi della malattia.
I ricercatori hanno anche studiato i potenziali vantaggi della combinazione di Keytruda con la chemioterapia nelle donne con cancro al seno in fase iniziale. In uno studio di fase 2, donne con carcinoma mammario triplo negativo o HER2-negativo localmente avanzato di stadio 2 o 3 hanno ricevuto chemioterapia da sola o con Keytruda prima dell’intervento chirurgico.
“Abbiamo scoperto che l’aggiunta di immunoterapia alla chemioterapia triplicava la probabilità di una risposta completa”, afferma la dott. ssa Rita Nanda, professore associato di medicina e direttore di oncologia medica al seno presso l’Università di Chicago Medicine. “Ciò significava che non c’era più cancro al momento dell’intervento.”I risultati hanno portato a uno studio di fase 3 in corso, e se questo studio conferma i risultati precedenti, questo potrebbe diventare un nuovo standard di cura per il cancro al seno in fase iniziale, dice Nanda.
Sebbene gli effetti collaterali delle immunoterapie di solito siano meno debilitanti di quelli delle chemioterapie, alcuni pazienti possono manifestare gravi tossicità a causa di questi nuovi farmaci, avverte la dottoressa Elizabeth Mittendorf, direttore del programma di Immuno-oncologia mammaria presso Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center di Boston. La diarrea o il dolore addominale possono essere un segno di colite e il peggioramento della tosse, della mancanza di respiro o del dolore toracico possono essere sintomi di polmonite. I problemi della ghiandola ormonale e l’epatite sono anche possibili effetti collaterali. Questi pazienti possono avere bisogno di interrompere temporaneamente l’immunoterapia fino a quando i loro problemi sono risolti, o possono richiedere un trattamento con steroidi. “Il personale sanitario che risponde ai telefoni per questi pazienti deve avere una soglia diversa rispetto ai sintomi derivanti dalla chemioterapia”, afferma Mittendorf.
ESPANSIONE DELLE OPZIONI DI IMMUNOTERAPIA
I vaccini contro il cancro al seno hanno anche attirato l’attenzione come un’altra strategia per stimolare una risposta immunitaria. Le cellule tumorali hanno spesso molecole note come antigeni sulle loro superfici e i vaccini aiutano le cellule T a” ricordare ” queste proteine quando è il momento di lanciare un attacco per prevenire il ripetersi. “Da soli, i vaccini che provocano le cellule T che il nostro gruppo ha studiato non sono sufficienti per stimolare una risposta immunitaria in grado di eliminare un tumore, ma abbiamo presentato alcuni dati che suggeriscono che i vaccini potrebbero funzionare bene con trastuzumab”, dice Mittendorf. Herceptin (trastuzumab) è un anticorpo monoclonale che mira alla proteina HER2 nel cancro al seno.
Sebbene Tecentriq sia stato approvato come terapia iniziale in combinazione con la chemioterapia per il trattamento del carcinoma mammario metastatico positivo PD-L1, i ricercatori stanno anche studiando nuovi approcci ai tempi dell’immunoterapia durante il trattamento. Dr. Antoinette Tan, capo di oncologia medica del seno al Levine Cancer Institute presso Atrium Health in North Carolina, era interessato ad esplorare i potenziali benefici della somministrazione di chemio-terapia da solo prima di iniziare la combinazione di chemio – terapia e immunoterapia. Sta conducendo uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo e un gruppo sta ricevendo la chemioterapia da solo per due cicli prima di includere Keytruda. Il secondo gruppo sta prendendo entrambi i trattamenti in anticipo.
I partecipanti stanno anche fornendo campioni bioptici prima e dopo il trattamento in modo che i ricercatori possano testare biomarcatori come PD-L1 e linfociti infiltranti tumori. “Utilizzando i campioni di tessuto tumorale, speriamo di identificare quali biomarcatori possono essere utilizzati per prevedere chi risponderà meglio alle diverse sequenze di trattamento”, afferma Tan.
Janet Frazier, 63 anni, si è recentemente unita a questo studio clinico dopo che più cicli di diverse chemioterapie non sono riusciti a fermare una recente progressione della malattia. Frazier, che ha ricevuto una diagnosi di cancro al seno triplo negativo nel 2009, aveva goduto di sei anni di remissione dopo chemioterapia, chirurgia e radiazioni, ma poi ha scoperto un urto sulla parte posteriore della testa e un altro sul suo addome.
“Mi era stato detto che se il cancro triplo negativo risponde al trattamento e non ritorna per cinque anni, allora le probabilità di recidiva diminuiscono”, dice Frazier.
Ha visto il suo medico di famiglia e un chirurgo generale, ed entrambi credevano che avesse una cisti sulla parte posteriore della testa e un lipoma grasso — un tumore benigno — sull’addome. Ma il dermatologo di Frazier l’ha esortata a sottoporsi alla biopsia dei grumi a causa della sua storia di cancro. In 2016, Frazier ha appreso che i grumi sono risultati positivi per il cancro al seno triplo negativo e le scansioni hanno rivelato che il cancro si era diffuso ai polmoni, al cervello, all’addome e ai linfonodi.
“Non avevo mai sognato che il mio cancro sarebbe tornato come urti della pelle”, dice Frazier, che vive a Davidson, North Carolina. “È stata una notizia devastante.”
Tan ha considerato il processo Keytruda, ma Frazier era ineleggibile a causa dei tumori nel suo cervello. Dopo due anni di chemioterapia, trattamenti multipli di radiazioni a singoli tumori cerebrali e, infine, radiazioni cerebrali intere, è stata in grado di partecipare. Frazier ha iniziato a ricevere il farmaco chemioterapico Taxol (paclitaxel) per sei settimane e ha aggiunto Keytruda a dicembre 2018. Dopo sei settimane di immunoterapia, ha sentito buone notizie per la prima volta in 18 mesi: i tumori si stavano stabilizzando o restringendo. Questa tendenza è continuata.
Nel 2009, la preghiera di Frazier era di vivere abbastanza a lungo per vedere suo figlio, un anziano al liceo, laureato. Da allora, ha avuto l’opportunità di partecipare alla sua laurea dell’Accademia Navale degli Stati Uniti e al matrimonio di sua figlia. “Sono così felice di essere sulla strada giusta”, dice Frazier. “Ho speranza.”
Sebbene storie come la sua incoraggino un’ulteriore esplorazione delle immunoterapie, i ricercatori riconoscono che rimangono molte domande senza risposta e molti pazienti non rispondono all’immunoterapia attualmente approvata. Nello studio di passione, la maggior parte degli arruolati 900-plus originali non ha ancora raggiunto 25 mesi di follow-up, dice Mittendorf, e deve continuare a essere seguita per i risultati clinici.
“Abbiamo bisogno di una migliore comprensione di chi è e non risponde all’immunoterapia, che svilupperà tossicità, come trattare i pazienti una volta che progrediscono sull’immunoterapia e come rendere altri sottotipi di cancro suscettibili all’immunoterapia”, dice. “Ma la recente approvazione della FDA ha rinvigorito l’entusiasmo nel campo per continuare a indagare su queste strategie di trattamento.”